Las opciones de tratamiento suelen ser limitadas tanto para el carcinoma de próstata como para el de mama. La búsqueda de nuevos fármacos eficaces y terapias combinadas es, por tanto, el principal objetivo de los estudios actuales.
Para el carcinoma de próstata metastásico precoz pero aún hormonosensible (abreviado: mHSPC), la terapia de privación de andrógenos (ADT) se consideraba el único estándar médico paliativo en las últimas décadas. De hecho, la TAD precoz y profunda, con la que el hombre alcanza el nivel de castración de testosterona actualmente ≤20 ng/dl en el primer año de tratamiento, es eficaz a largo plazo y evita la progresión a un CaP refractario a las hormonas hasta diez años [1]. Sin embargo, estudios recientes muestran que los pacientes sin quimioterapia en esta fase tumoral temprana del mHSPC se benefician aún más de una combinación de ADT más quimioterapia con docetaxel [2,3].
La actual directriz S3 recomienda la ADT combinada más docetaxel
Los resultados del estudio CHAARTED [2] y del ensayo STAMPEDE [3] son tan convincentes que la directriz S3 “Carcinoma de próstata” de la Sociedad Alemana de Urología (DGU), actualmente en vigor, recomienda que “los pacientes en buen estado general (ECOG 0-1) con carcinoma de próstata hormonosensible metastásico (M1) reciban además privación androgénica”. (DGU) recomienda que “a los pacientes en buen estado general (ECOG 0-1) con carcinoma de próstata metastásico (M1), hormonosensible, se les ofrezca quimioterapia con docetaxel o terapia antihormonal suplementaria con abiraterona (más prednisona/prednisolona) además de la privación de andrógenos” [4].
CHAARTED y STAMPEDE: La situación de los datos
La combinación de ADT y docetaxel demostró ser visiblemente superior al tratamiento paliativo con ADT sola para el mHSPC (M1) en el ensayo CHAARTED [2]. En combinación con docetaxel, la supervivencia global de los pacientes con CaP tratados aumentó otros 13,6 meses [2].
El ensayo STAMPEDE, que es un estudio multibrazo que compara continuamente la influencia de todos los regímenes de tratamiento disponibles en la actualidad, mostró resultados comparables [3]. En el brazo del estudio que comparaba docetaxel más ADT con el tratamiento estándar en ese momento (ADT), los investigadores hallaron una prolongación de la mediana de supervivencia global de unos diez meses en pacientes con mHSPC [3].
¿Existen alternativas comparativamente eficaces a la quimioterapia?
Un problema aún importante en el tratamiento del carcinoma de próstata son los pacientes de “alto riesgo/alto volumen” que portan una carga tumoral muy elevada o metastatizan muy pronto. ¿Qué se puede ofrecer a estos hombres si fracasa el docetaxel más ADT y hay progresión bioquímica (aumento del PSA bajo ADT)? En la situación de “alto riesgo/alto volumen”, podría utilizarse abiraterona. Esto favorece la terapia antihormonal y, por tanto, reduce adicionalmente el nivel de PSA.
La abiraterona tiene una eficacia comparable a la del docetaxel en la supervivencia global de los pacientes. Por lo tanto, también está aprobado en la terapia de primera línea para el mHSPC y se recomienda en la directriz a la par que el docetaxel [4]. Sin embargo, es importante (paralelamente a la administración de abiraterona) administrar a los pacientes prednisona protectora. La razón de ello: La abiraterona aumenta el riesgo de hipertensión y especialmente de hipopotasemia.
Nueva terapia combinada con inhibición de CDK4/6 en el cáncer de mama
Al igual que en el caso del cáncer masculino, en los últimos meses y años se ha avanzado mucho en el tratamiento del carcinoma de mama. La terapia endocrina sigue siendo el tratamiento estándar para el cáncer de mama avanzado con receptores positivos. Sin embargo, la resistencia hormonal que se desarrolla en el tumor con el paso del tiempo plantea a los médicos un problema que no puede resolverse satisfactoriamente para todas las pacientes debido a las limitadas opciones terapéuticas disponibles hasta la fecha.
Sin embargo, desde hace algunos años existen dos inhibidores de la CDK4/6 denominados “monodirigidos”, el palbociclib y el ribociclib, que, en combinación con la terapia endocrina, han configurado claramente el tratamiento de primera y segunda línea del carcinoma de mama avanzado y/o metastásico. El abemaciclib, otro inhibidor de la CDK4/6, está aprobado en toda Europa (no en Suiza) desde el 1 de octubre de 2018. Sin embargo, como inhibidor “multiobjetivo”, tiene un espectro de actividad más amplio contra varias quinasas.
¿Por qué son necesarios los inhibidores CDK4/6 en el cáncer de mama?
La resistencia hormonal en el cáncer de mama sigue siendo uno de los mayores problemas terapéuticos. Puede que ya esté presente de forma primaria o que se produzca una resistencia hormonal secundaria en el curso de un mayor desarrollo de la enfermedad y metástasis bajo terapia antihormonal. Además, es posible que las células tumorales sigan vías de señalización alternativas y también que las abandonen de nuevo cuando se ejerce una presión de selección mediante un régimen de tratamiento. Estas resistencias se remontan entonces a los cambios más diversos, por ejemplo:
- Mutaciones de los receptores hormonales,
- empalme alternativo ERα,
- Pérdida total del receptor de estrógenos (RE),
- Alteraciones en la regulación del ciclo celular y
- cambiar a rutas de señal alternativas.
Si la terapia antihormonal y los enfoques alternativos como la inhibición de mTOR fracasaban, muy a menudo se llegaba al final de las opciones terapéuticas sin quimioterapia antes del descubrimiento de los inhibidores de CDK4/6. Sin embargo, con los nuevos inhibidores CDK4/6, existe otra opción de tratamiento muy eficaz y probada para el cáncer de mama metastásico.
Inhibidores CDK4/6 en terapia de primera línea
En los tres ensayos pivotales, PALOMA-2 (palbociclib) [5], MONARCH-3 (abemaciclib) [6] y MONALEESA-2 (ribociclib) [7], la supervivencia libre de progresión fue significativamente mejor en la combinación con inhibición de CDK4/6 que en el brazo de placebo más estándar. Por término medio, la SLP osciló entre 9,3 y 13,5 meses, dependiendo del ensayo y del agente, en comparación con la terapia endocrina más placebo [5–7]. La respuesta global relativa fue superior al 50%. Además, las tres terapias combinadas fueron eficaces en todos los subgrupos estudiados.
Pueden producirse efectos secundarios, pero éstos no afectan a la calidad de vida a largo plazo. Se han descrito casos de neutropenia -más raramente neutropenia febril-, elevación de las enzimas hepáticas, diarrea y prolongación del tiempo QTc >480 ms en función de la sustancia administrada [5–7].
Inhibición de CDK4/6 en el tratamiento de segunda línea
Los ensayos pivotales (PALOMA-3 [8], MONARCH-2 [9], MONALEESA-3 [10]) también mostraron una mejora significativa de la SLP en el contexto de segunda línea para los inhibidores de CDK4/6 palbociclib, abemaciclib y ribociclib en comparación con la terapia endocrina sola. La SLP en segunda línea osciló entre 4,9 y 7,7 meses, dependiendo del compuesto utilizado [8–10].
Mensajes para llevarse a casa
mHSPC
- Debido al convincente aumento de la supervivencia global en hasta 13,6 meses, seis ciclos de docetaxel en combinación con
- Se recomienda la TAD como terapia estándar para los pacientes elegibles para quimioterapia con CPSPm.
- Los pacientes de “alto riesgo/alto volumen”, por otro lado, podrían beneficiarse más de la abiraterona, que es comparativamente muy eficaz.
Carcinoma de mama
- La terapia endocrina sigue siendo el tratamiento estándar para el cáncer de mama avanzado. La metástasis y la resistencia hormonal siguen siendo una situación terapéutica difícil.
- Sin embargo, con los nuevos inhibidores CDK4/6, ahora existe una opción terapéutica combinada eficaz en el cáncer de mama de primera y segunda línea.
- Esta combinación terapéutica merece la pena para los pacientes, cuya supervivencia libre de progresión aumenta en 9,3-13,5 meses en primera línea y en 4,9-7,7 meses en segunda línea.
Fuentes: Congreso de la DGHO, del 28 de septiembre al 2 de octubre de 2018, Viena (A)
Literatura:
- Klotz L, et al: La testosterona nadir en el primer año de terapia de privación de andrógenos (TDA) predice el tiempo hasta la progresión resistente a la castración: un análisis secundario del ensayo PR-7 de TDA intermitente frente a continua. J Clin Oncol 2015; 33: 1151-1156.
- Sweeney CJ, et al: Terapia quimiohormonal en el cáncer de próstata metastásico sensible a las hormonas. N Engl J Med 2015; 373: 737-746.
- James ND, et al: Adición de docetaxel, ácido zoledrónico o ambos a la terapia hormonal de primera línea a largo plazo en el cáncer de próstata (STAMPEDE): resultados de supervivencia de un ensayo controlado aleatorio adaptativo, multibrazo, multietapa y en plataforma. Lancet 2016; 387: 1163-1177.
- Guía interdisciplinar de calidad S3 para la detección precoz, el diagnóstico y la terapia de los diferentes estadios del carcinoma de próstata. Versión corta 5.0. 2018 Abril; número de registro AWMF 043/022OL.
- Finn RS, et al: PALOMA-2: Resultados primarios de un ensayo de fase III de palbociclib (P) con letrozol (L) en comparación con letrozol solo en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama avanzado ER+/HER2- (ABC). J Clin Oncol 2016; 34(15): 507-507.
- Goetz MP, et al: MONARCH 3: Abemaciclib como terapia inicial para el cáncer de mama avanzado. J Clin Oncol 2017; 35(32): 3638-3646.
- Hortobagyi GN, et al: Ribociclib como terapia de primera línea para el cáncer de mama avanzado HR-positivo. N Engl J Med 2016; 375: 1738-1748.
- Cristofanilli M, et al: Fulvestrant más palbociclib frente a fulvestrant más placebo para el tratamiento del cáncer de mama metastásico con receptores hormonales positivos y HER2 negativo que ha progresado con la terapia endocrina previa (PALOMA-3): análisis final del ensayo controlado aleatorizado multicéntrico, doble ciego, de fase 3. Lancet Oncol 2016; 17(4): 425-439.
- Sledge GW, et al: MONARCH 2: Abemaciclib en combinación con fulvestrant en mujeres con cáncer de mama avanzado HR+/HER2- que habían progresado mientras recibían terapia endocrina. J Clin Oncol 2017; 35(25): 2875-2884.
- Slamon DJ, et al: Estudio aleatorizado de fase III de ribociclib y fulvestrant en cáncer de mama avanzado con receptores hormonales positivos y receptor del factor de crecimiento epidérmico humano 2 negativo: MONALEESA-3. J Clin Oncol 2018; 36(24): 2465-2472.
InFo ONCOLOGÍA Y HEMATOLOGÍA 2018; 6(5): 43-44.
