Los inhibidores de los puntos de control se han establecido ya como un nuevo estándar terapéutico en el tratamiento de segunda línea de los carcinomas uroteliales metastásicos. Sin embargo, su uso también podría ser útil en la terapia de primera línea.
El uso de inhibidores de los puntos de control es un avance significativo en el tratamiento del carcinoma urotelial metastásico y representa el nuevo estándar terapéutico tras el fracaso de la quimioterapia con platino. Aún no se ha establecido y es objeto de estudios terapéuticos actuales el uso de inhibidores de los puntos de control en la terapia de primera línea de los carcinomas uroteliales metastásicos, en la terapia perioperatoria de los carcinomas uroteliales localizados con invasión muscular o en pacientes con carcinomas uroteliales superficiales sin invasión muscular. La cistectomía radical sigue siendo el tratamiento estándar para el carcinoma urotelial músculo-invasivo de vejiga urinaria (CMMI) localizado, especialmente en pacientes jóvenes con buena salud general y sin comorbilidades relevantes. Si la indicación es correcta, la terapia trimodal puede lograr muy buenos resultados comparables a la cistectomía radical en pacientes mayores con comorbilidades o en pacientes que desean preservar su vejiga.
Carcinomas uroteliales superficiales de “alto riesgo
En el congreso ASCO-GU 2019 de este año en San Francisco, se presentaron los resultados iniciales del ensayo KEYNOTE 057, que está evaluando el uso de la administración intravenosa de pembrolizumab en pacientes con carcinoma urotelial superficial no invasivo en un ensayo de fase II en pacientes refractarios a la terapia con BCG intravesical o que recayeron tras la terapia con BCG intravesical [1]. En las 102 pacientes con carcinoma in situ o carcinoma superficial en estadio Ta o T1 de alto grado, se logró una respuesta completa en 41/102 pacientes (40%), que persistió en el 58% de estas pacientes durante un periodo de seguimiento medio de 16,7 meses. Ninguna de las pacientes sufrió una progresión con enfermedad músculo-invasiva o metastásica. Estos alentadores resultados se están probando en el ensayo prospectivo aleatorizado de fase III KEYNOTE 676 (NCT0371032).
Terapia neoadyuvante del carcinoma urotelial localizado con invasión muscular
La quimioterapia neoadyuvante con cisplatino es la terapia estándar actual para pacientes con MIBC localizado. Esto puede lograr una ventaja de supervivencia de alrededor del 5% en comparación con la cistectomía radical sola. Sin embargo, como era de esperar, alrededor del 45% de las pacientes recaerán a pesar de la quimioterapia neoadyuvante. Por ello, un gran número de estudios están investigando si el uso de inhibidores de los puntos de control puede mejorar los resultados de la terapia neoadyuvante del MIBC localizado. (Tab. 1). Ya se ha publicado un primer estudio de fase II sobre el uso de pembrolizumab con una tasa de 21/52 (42%) remisiones patológicamente completas y reducción de estadio a un estadio patológico inferior a T2 en 27/52 (54%) de los pacientes [2]. Dos ensayos neoadyuvantes en curso en MIBC localizado están reclutando en Suiza. En el Inselspital de Berna se está investigando actualmente una combinación neoadyuvante de durvalumab y tremelimumab en un ensayo prospectivo de fase II en pacientes en los que no es posible el uso de cisplatino (NCT03234153). El ensayo SAKK 06/17 está investigando el uso neoadyuvante y adyuvante de durvalumab en combinación con cuatro ciclos neoadyuvantes de cisplatino más gemcitabina además de la cistectomía radical (NCT NCT03406650).
Terapia adyuvante de los MIBC tras cistectomía radical
El beneficio de la quimioterapia adyuvante tras la cistectomía radical de un MIBC es controvertido. El mayor estudio prospectivo aleatorizado no mostró ninguna ventaja de supervivencia sobre la cistectomía radical sola, ni en pacientes con ganglios positivos ni en pacientes con ganglios negativos [3]. Por lo tanto, existe una gran motivación para investigar los inhibidores de los puntos de control también en la situación adyuvante tras la cistectomía radical (tab. 2) . Los resultados de estos estudios aún no están disponibles. Dos centros de Suiza (Basilea y Zúrich) están reclutando pacientes para el estudio Checkmate 274 (NCT02632409).
Alternativas a la cistectomía radical
La terapia trimodal es una alternativa terapéutica válida para las pacientes en las que no puede realizarse una cistectomía radical o que desean preservar la vejiga urinaria [4]. Es posible que los inhibidores de los puntos de control también ayuden a mejorar los resultados de la terapia en esta situación. Por ello, varios estudios están investigando el uso de inhibidores de los puntos de control en combinación con radioterapia, o como extensión de una terapia trimodal (Tab. 3) . Ninguno de estos estudios está reclutando actualmente en Suiza.
Tratamiento de primera línea del carcinoma urotelial metastásico
El tratamiento estándar del carcinoma urotelial metastásico sigue siendo la terapia combinada a base de cisplatino, aunque los ensayos KEYNOTE 361 (NCT02853305) e IMvigor 130 (NCT02807636) sugieren que es probable que la inhibición de los puntos de control resulte beneficiosa, sobre todo en pacientes con una expresión elevada de PD-L1 [5,6]. La Agencia Europea del Medicamento vuelve a señalarlo explícitamente en un editorial [7]. Dos ensayos de fase III investigan actualmente el uso de inhibidores de puntos de control como complemento o alternativa a la quimioterapia basada en cisplatino (Tabla 4) . Dos centros de Suiza (Baden y Chur) están reclutando pacientes para el ensayo Checkmate 901 (NCT03036098).
Terapia de segunda línea del carcinoma urotelial metastásico
Los inhibidores de los puntos de control representan el nuevo estándar en la terapia de segunda línea del carcinoma urotelial tras el fracaso de la terapia previa basada en platino. Se han investigado cinco sustancias en ensayos clínicos avanzados (Tab. 5). Tras el fracaso de los inhibidores de los puntos de control, puede utilizarse una combinación de docetaxel y ramucirumab que conduce a un control temporal del tumor [8].
Literatura:
- Balar VA, et al: Keynote 057: Phase II trial of pembrolizumab (pembro) for patients (pts) with high-risk (HR) nonmuscle invasive bladder cancer (NMIBC) unresponsive to bacillus calmette-guérin (BCG).J Clin Oncol 2019; 37: (suppl 7S; abstr 350) .
- Necchi A, et al: Pembrolizumab como terapia neoadyuvante antes de la cistectomía radical en pacientes con carcinoma urotelial de vejiga músculo-invasivo (PURE-01): Un estudio de fase II, abierto, de un solo brazo. J Clin Oncol 2018; 36:3353-3360.
- Sternberg C, et al: Quimioterapia inmediata frente a quimioterapia diferida tras la cistectomía radical en pacientes con carcinoma urotelial de vejiga pT3-pT4 o N+ M0 (EORTC 30994): un ensayo intergrupo, abierto, aleatorizado de fase 3. Lancet Oncol 2015; 16: 76-86.
- James N, et al: Radioterapia con o sin quimioterapia en el cáncer de vejiga músculo-invasivo. N Engl J Med 2012; 366:1477-88.
- Powles T, et al: KEYNOTE-361: Ensayo de fase 3 de pembrolizumab ± quimioterapia frente a quimioterapia sola en cáncer urotelial avanzado. Eur Urol Suppl 2018; 17 (2): e1147.
- Galsky, et al: IMvigor130: Un estudio aleatorizado de fase III que evalúa el atezolizumab (atezo) de primera línea (1L) como monoterapia y en combinación con quimioterapia basada en platino (quimio) en pacientes (pts) con carcinoma urotelial localmente avanzado o metastásico (mUC). J Clin Oncol 36, 2018 (suppl; abstr TPS4589).
- Calabaza E: La EMA restringe el uso de fármacos anti-PD-1 para el cáncer de vejiga. Lancet Oncol 2018; 19: e341.
- Petrylak DP, et al: Ramucirumab más docetaxel frente a placebo más docetaxel en pacientes con carcinoma urotelial localmente avanzado o metastásico tras tratamiento con platino (RANGE): un ensayo aleatorizado, doble ciego, de fase 3. Lancet 2017; 390: 2266-2277.
InFo ONCOLOGÍA Y HEMATOLOGÍA 2019; 7(2-3): 26-29.
