Causas, factores desencadenantes, actualización de la terapia

Conceptos actuales e históricos sobre el origen de la migraña, los desencadenantes del dolor y cómo combatirlos. El último avance, potencialmente revolucionario, en el campo de la profilaxis: los anticuerpos CGRP.

Hasta un 15-20% de la población reacciona con una migraña en determinadas situaciones. Las mujeres se ven afectadas tres veces más. En cuanto a la fisiopatología y las causas de la migraña, ahora sabemos que existe una predisposición genética. En segundo lugar, se discute el papel central del sistema de dolor trigeminovascular en la cabeza. Hay pruebas (aunque todavía pocos datos) de que existen diferencias entre el sistema del dolor en la cabeza y el del resto del cuerpo – por ejemplo, el dolor de espalda por uso excesivo de medicamentos es poco conocido en comparación con la cefalea (FMD) y es cuestionable que exista siquiera tal forma.

Los avances en el campo terapéutico son, por supuesto, siempre apasionantes y relevantes desde el punto de vista fisiopatológico. Mientras que los triptanos (agonistas de los receptores de serotonina), es decir, los fármacos que se basan en el mecanismo de la serotonina, se descubrieron por casualidad por su eficacia en la migraña, el neuropéptido CGRP (péptido relacionado con el gen de la calcitonina), que se está investigando terapéuticamente en la actualidad, se sabe desde principios de los años 90 que desempeña un papel importante como metabolito en el proceso de procesamiento del dolor [1]. Tras muchos años de investigación en animales y humanos, ahora se ha desarrollado un concepto terapéutico que se está probando actualmente en ensayos clínicos – con éxito, según parece [2]. El papel del CGRP en el desarrollo de la migraña aún no se ha aclarado definitivamente -sobre todo en lo que respecta a las fases migrañosas-, pero si se induce, puede desencadenarse una migraña, y si se bloquea, puede tratarse. Por lo tanto, es el primer enfoque de tratamiento verdaderamente dirigido que interviene en la fisiopatología.

El hecho de que la serotonina también desempeñe un papel decisivo (entre otras cosas, como sustancia mensajera en el procesamiento del dolor) queda demostrado por el hecho de que otros fármacos que actúan sobre la serotonina, como los inhibidores de la recaptación de serotonina/norepinefrina (IRSN) o también los antiguos tricíclicos pueden ser profilácticamente eficaces en la migraña.

Modelo de fase de la migraña

En la actualidad, la investigación ya no se interesa sólo por la fase de dolor (entre 4 y 72 horas), sino cada vez más también por la fase precursora (hasta dos días antes) [3] y postdromal (de nuevo, hasta dos días) (Fig. 1) [4]. Los primeros fármacos dirigidos al CGRP fueron los antagonistas directos del CGRP en terapia aguda y profilaxis [5]. Sin embargo, éstos provocaron efectos secundarios (aumento de las transaminasas) cuando se utilizaron con frecuencia, razón por la que hubo que interrumpir los estudios. Hoy en día, la vía del CGRP se investiga terapéuticamente sobre todo en forma de anticuerpos monoclonales y sólo en profilaxis (cuatro empresas están realizando actualmente los correspondientes ensayos de fase II y III, la aprobación aún está pendiente). Entre ataque y ataque, estudios recientes demuestran que el cerebro de los pacientes de migraña funciona en una especie de modo de “sobremarcha” [6], es decir, se utiliza más energía que en un cerebro normal y hay menos reservas disponibles. Se puede comparar en sentido figurado con un “Porsche con depósito pequeño”, aquí las averías son inevitables si no se rellena constantemente la gasolina. Entretanto, estos conocimientos también se han incorporado a la administración de los complementos alimenticios magnesio, riboflavina o vitamina B2 y coenzima Q10.

Los pacientes con migraña también presentan el llamado déficit de hábito, es decir, se acostumbran con menos facilidad a los estímulos. Cuando se exponen a destellos de luz, por ejemplo, los cerebros migrañosos responden de la misma manera una y otra vez, como los cerebros infantiles, mientras que los cerebros sin esta patología acaban acostumbrándose y apagándose. El déficit de hábito aumenta con el tiempo y luego vuelve a la normalidad con el ataque de migraña hasta que el ciclo vuelve a empezar. Un estudio publicado recientemente con imágenes funcionales diarias durante un mes pudo demostrar este ciclo [7].

“Teoría “vascular

En el pasado, se solía hablar de la llamada “teoría vascular” con respecto a la fisiopatología, que consideraba que las migrañas se debían principalmente a la dilatación de los vasos sanguíneos. Esto también explicaba el efecto de los triptanes, que provocan vasoconstricción. Hoy en día, esta tesis se ha abandonado en gran medida. El efecto de los triptanes se debe mucho más al mencionado agonismo del receptor.

Factores desencadenantes

Los desencadenantes son básicamente muy individuales. Para las mujeres con predisposición a las migrañas, los cambios hormonales o el ciclo menstrual son un factor muy decisivo. La migraña es frecuente durante la fase reproductiva, cuando las hormonas están en juego. Esto se atribuye principalmente a la privación de estrógenos. Hay casos en los que la migraña comienza en la pubertad y termina con la menopausia.

Otro desencadenante fiable es el alcohol, incluso en pequeñas cantidades. En la actualidad no existen estudios claros sobre la influencia de las condiciones meteorológicas (“sensibilidad meteorológica”), pero los pacientes suelen informar de una conexión. El estrés puede desencadenar la migraña de dos maneras: algunos sufren dolores de cabeza durante la fase estresante, otros después en modo de relajación (la llamada “migraña de gestión/fin de semana”).

En la referencia [8] encontrará un resumen de los desencadenantes mencionados.

También se habla una y otra vez de los alimentos, por ejemplo, de los productos que contienen histamina. Sin embargo, éstas dan lugar a una cefalea tensional difusa más que a una migraña. Sin embargo, comer con regularidad, es decir, a horas fijas, puede ayudar contra las migrañas. Lo mismo se aplica al sueño (un estilo de vida lo más “regular” posible). Aún no existen pruebas claras sobre alimentos específicos concretos como el queso, los cítricos o el chocolate, frecuentemente mencionados.

La tensión también es frecuente, lo que podría deberse, entre otras cosas, a que casi el 60% de la población declara tener molestias en el cuello. Simplemente pueden percibirse con más intensidad al principio de la migraña porque el umbral del dolor está disminuido. En este caso, el dolor se siente primero en el cuello, pero como también está ahí entre los ataques -es decir, siempre- no tiene sentido suponer que éste sea el desencadenante.

La migraña, como hemos visto antes, es una enfermedad cíclica. Así, si se añade un desencadenante en una fase justo antes del siguiente ataque, éste puede producirse antes. Pero incluso sin un desencadenante, el ataque habría llegado en algún momento, es decir, los desencadenantes tienen un efecto reforzador, no desencadenante.

De forma análoga a los trastornos de ansiedad o la alergología, en el caso de la migraña también se están recogiendo los primeros indicios sobre si se puede lograr una especie de “desensibilización” o al menos una forma de enfrentarse a los desencadenantes en lugar de evitarlos por completo (“afrontamiento” en lugar de “evitación”) [9].

Actualización de la terapia

Siguiendo con lo anterior, terapéuticamente se puede intentar prolongar las fases previas a la descomposición proporcionando energía al cerebro, o se puede ralentizar o debilitar la “sobrecarga”, por ejemplo con un betabloqueante o un fármaco antiepiléptico.

Básicamente, la terapia de la migraña puede dividirse en tres pilares: Medidas no farmacológicas, así como terapia aguda farmacológica y profilaxis.

Para las intervenciones no farmacológicas, se recomienda un estilo de vida regular con actividad física. También hay muy buenas pruebas a favor de las técnicas de relajación como la relajación muscular progresiva (PMR), el entrenamiento autógeno, etc. Por supuesto, no cabe esperar efectos de la noche a la mañana, sino más bien a través de la disciplina y la paciencia. También existen buenos estudios sobre la acupuntura, incluida una revisión Cochrane que confirma un efecto positivo [10]. La medicina complementaria tiene sin duda su lugar en la terapia de la migraña.

En los cuidados intensivos, se están explorando actualmente enfoques no vasoconstrictores para su uso en pacientes con factores de riesgo vascular. Un ejemplo es el agonista del receptor 5-HT1F lasmiditan (aún no aprobado). Por lo demás, están los viejos y conocidos triptanes. En Alemania, las sustancias activas ya están disponibles “sin receta” (OTC).

La terapia con estimuladores es nueva y las pruebas también están mejorando. Uno de estos dispositivos es, por ejemplo, el ^Cefaly®, que se coloca frontalmente en la frente u occipitalmente [11]. Se trata del llamado dispositivo TENS (“estimulación nerviosa eléctrica transcutánea”). También es posible la estimulación vagal con, por ejemplo, gammaCore®. Sin embargo, hasta ahora hay más datos al respecto para las cefaleas en racimo. La estimulación magnética transcraneal se utiliza principalmente en Inglaterra. Podría utilizarse especialmente para la migraña con aura. La ventaja es que los dispositivos tienen muy pocos efectos secundarios (si es que tienen alguno) y son autocontrolables.

Profilácticamente, los anticuerpos monoclonales contra el CGRP son el centro de interés en la actualidad. Se trata de inyecciones que han mostrado resultados convincentes (en criterios de valoración como los días de migraña mensuales) en diversos ensayos de fase II y III en comparación con placebo, con un buen perfil de efectos secundarios [12–15]. Por supuesto, aún no es posible hacer una afirmación más precisa sobre la seguridad a largo plazo. Sin embargo, los efectos secundarios típicos comunes como la fatiga, los mareos y el aumento de peso apenas se encuentran aquí. Sin embargo, aún se desconoce qué ocurre exactamente en el organismo cuando se bloquea el sistema CGRP. En comparación con los triptanes, que están formalmente contraindicados en la enfermedad vascular, los nuevos fármacos no tienen un mecanismo vasoconstrictor. También es interesante señalar que en los estudios mencionados hubo una tasa asombrosamente alta de respuesta completa, es decir, ausencia total de migraña. No lo sabemos hasta este punto por otros estudios, como mucho por la terapia con toxina botulínica (no aprobada en Suiza para esta indicación). Los agentes se están investigando principalmente en la migraña episódica, pero también en la crónica (≥15 días) y también en la cefalea en racimos.

Mensajes para llevarse a casa

• Actualmente se investigan diversos enfoques en la fisiopatología y la etiología de la migraña: los genes desempeñan un papel central.
• El sistema trigeminovascular de la cabeza está implicado principalmente en el desarrollo del dolor. Los hallazgos sobre el CGRP, un neuropéptido implicado en el proceso de procesamiento del dolor, ya se están utilizando terapéuticamente.
• En general, actualmente la investigación ya no sólo se interesa por la fase de dolor, sino cada vez más por la fase prodrómica y postdrómica.
• Los factores desencadenantes son individuales y van desde las fluctuaciones hormonales relacionadas con el ciclo hasta un estilo de vida irregular en el
• áreas de la nutrición y el sueño hasta el alcohol y el estrés.
• Desde el punto de vista terapéutico, los anticuerpos monoclonales contra el CGRP son actualmente el principal foco de interés. Muestran resultados convincentes en profilaxis con buena seguridad y sin propiedades vasoconstrictoras.

Constitución en colaboración con Red. (ag)

Literatura:

1. Goadsby PJ, Edvinsson L, Ekman R: Liberación de péptidos vasoactivos en la circulación extracerebral del ser humano y del gato durante la activación del sistema trigeminovascular. Ann Neurol 1988 feb; 23(2): 193-196.
2. Ho TW, Edvinsson L, Goadsby PJ: El CGRP y sus receptores aportan nuevos conocimientos sobre la fisiopatología de la migraña. Nat Rev Neurol 2010 oct; 6(10): 573-582.
3. Giffin NJ, et al: Síntomas premonitorios en la migraña: un estudio de diario electrónico. Neurología 2003 mar 25; 60(6): 935-940.
4. Blau JN: Migraña: teorías de la patogénesis. Lancet 1992 Mayo 16; 339(8803): 1202-1207.
5. Ho TW, et al: Ensayo controlado aleatorizado del antagonista del receptor CGRP telcagepant para la prevención de la migraña. Neurología. 2014 Sep 9; 83(11): 958-966.
6. Gantenbein AR, et al.: El procesamiento de la información sensorial puede ser neuroenergéticamente más exigente en los pacientes con migraña. Neuroreport 2013 Mar 6; 24(4): 202-205.
7. Schulte LH, May A: El generador de migraña revisitado: exploración continua del ciclo de la migraña durante 30 días y tres ataques espontáneos. Cerebro 2016 Jul; 139(Pt 7): 1987-1993.  
8. Kelman L: Los desencadenantes o precipitantes de la crisis aguda de migraña. Cefalalgia 2007 mayo; 27(5): 394-402.
9. Martin PR: Manejo de los desencadenantes del dolor de cabeza: piense en “afrontar” y no en “evitar”. Cefalalgia 2010 mayo; 30(5): 634-637.
10. Linde K, et al: Acupuntura para la prevención de la migraña episódica. Cochrane Database Syst Rev 2016 Jun 28; (6): CD001218.
11. Schoenen J, et al: Prevención de la migraña con un estimulador transcutáneo supraorbitario: un ensayo controlado aleatorizado. Neurología 2013 Feb 19; 80(8): 697-704.
12. Sun H, et al: Seguridad y eficacia de AMG 334 para la prevención de la migraña episódica: un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de fase 2. Lancet Neurol 2016; 15: 382-390.
13. Bigal ME, et al: Seguridad, tolerabilidad y eficacia de TEV-48125 para el tratamiento preventivo de la migraña episódica de alta frecuencia: un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de fase 2b. Lancet Neurol 2015; 14: 1081-1890.
14. Dodick D, et al: Seguridad y eficacia del ALD403, un anticuerpo contra el péptido relacionado con el gen de la calcitonina, para la prevención de la migraña episódica frecuente: un ensayo exploratorio de fase 2, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo. Lancet Neurology 2014; 13: 1100-1107.
15. Dodick D, et al: Seguridad y eficacia del LY2951742, un anticuerpo monoclonal contra el péptido relacionado con el gen de la calcitonina, para la prevención de la migraña: un estudio de fase 2, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo. Lancet Neurology 2014; 13: 885-892

PRÁCTICA GP 2017; 12(3): 12-15