El trasplante autólogo de células madre tiene una alta prioridad en la terapia del mieloma múltiple. En las últimas décadas, también se ha probado el uso del trasplante alogénico de células madre sanguíneas, pero a pesar de que las tasas de recurrencia son menores, hoy en día se utiliza con mucha menos frecuencia. Con las células CAR-T aparece también un nuevo actor que podría revolucionar el tratamiento del mieloma múltiple.
En la actualidad, más de la mitad de los trasplantes autólogos de células madre sanguíneas se realizan para el mieloma múltiple, y la tendencia va en aumento. Y ello a pesar de que en los últimos años han aparecido en el mercado varias sustancias activas nuevas y potentes. La situación es diferente con los trasplantes alogénicos de células madre: La proporción del mieloma múltiple es insignificante, en torno al 2%, y la tendencia sigue siendo a la baja [1]. El Prof. Dr. med. Nicolaus Kröger, Director de la Clínica de Trasplante de Células Madre del Centro Médico Universitario de Hamburgo-Eppendorf (UKE), exploró estas cuestiones en la reunión anual de las Sociedades Alemana, Austriaca y Suiza de Hematología y Oncología Médica celebrada en Berlín (D).
Trasplante alogénico de células madre: las dos caras de la moneda
Con una tasa de recidiva significativamente menor, que se ha demostrado en varios estudios de gran tamaño, la principal ventaja del trasplante alogénico de células madre frente a la variante autóloga es obvia, sobre todo porque el riesgo de recidiva sigue siendo hoy en día un problema relevante en el tratamiento de este cuadro clínico. Después de diez años, la tasa de recaída es del 51% para el trasplante alogénico primario y del 57% para el trasplante autólogo-alogénico en tándem. Estas cifras son pequeñas en comparación con las del trasplante autólogo en tándem, con un 74%, y el trasplante autólogo simple, con un 80%. Así pues, el trasplante de células madre hematopoyéticas con células de un donante es potencialmente la mayor posibilidad de curación del mieloma múltiple. Pero, ¿por qué se utiliza cada vez con más cautela? La razón es la otra cara de la moneda. El efecto inmunitario de las células T del donante, que por un lado conduce al rentable efecto injerto contra mielomay, por tanto, presumiblemente a una menor tasa de recaídas, es por otro lado responsable de la temida enfermedad injerto contra huésped (EICH). Esta es la causa principal de la mortalidad comparativamente alta asociada a la terapia del trasplante alogénico de células madre. De este modo, las células T del donante utilizadas son muy eficaces para combatir la enfermedad, pero no lo suficientemente específicas para evitar los efectos negativos.
No obstante, diversos estudios han demostrado que la reducción de la tasa de recidivas tras el trasplante alogénico de células madre también se traduce en beneficios para la supervivencia, sobre todo si se tienen en cuenta los datos a largo plazo. Mientras que la supervivencia a largo plazo después de 20 años fue del 20% en un análisis de la Clínica Mayo de EE.UU., fue de alrededor del 8% tras un trasplante autólogo y del 0% sin un trasplante de células madre hematopoyéticas [2]. Especialmente la introducción del concepto tándem, en el que primero se realiza un trasplante autólogo y después uno alogénico de células madre con acondicionamiento de dosis reducida, dio lugar a algunos estudios diferenciados que comparaban los trasplantes autólogos (tándem) y los enfoques alogénicos. Aunque la mortalidad relacionada con el tratamiento en estos estudios fue inferior a la de conceptos anteriores, en torno al 10-15%, seguía siendo significativamente superior a la de los trasplantes autólogos por adelantado, en torno al 4%. Por otro lado, se observaron tasas más altas de remisión completa en casi todas las publicaciones correspondientes cuando se utilizaron procedimientos alogénicos. Dos estudios también mostraron una mejora de la supervivencia libre de enfermedad y global con el uso de células de donantes [3,4]. Estas ventajas, que parecen ser especialmente llamativas en el curso más largo, también se examinaron en un metaanálisis para conseguir la potencia estadística correspondiente [5]. Costa et al. analizaron los datos sobre la tasa de recidiva y la mortalidad sin recaída (MNR) de cuatro estudios prospectivos y encontraron lo que esperaban: Mientras que la tasa de recidiva fue menor en el trasplante autólogo-alogénico en tándem, el riesgo de MNR fue significativamente menor en el trasplante autólogo en tándem. Además, el metaanálisis también mostró beneficios en la SLP (CRI 0,85; intervalo de confianza del 95%: 0,75-0,95; p=0,004) y la SG (CRI 0,84; IC del 95%: 0,73-0,97; p=0,02) de la administración de células de donantes.
El mayor estudio que compara el trasplante autólogo y alogénico de células madre sanguíneas en el tratamiento de primera línea del mieloma múltiple procede de EE.UU. y se publicó por primera vez en 2011 [6]. Se trata del estudio BMT-CTN-0102, en el que se observó una mortalidad asociada al tratamiento significativamente mayor en el trasplante autólogo alogénico que en el autólogo en tándem. Mientras que el primer análisis no mostró diferencias estadísticamente significativas en términos de supervivencia global y libre de progresión (SLP), una evaluación publicada en 2020 con un seguimiento de 10 años informó de una tendencia a favor del trasplante alogénico con respecto a la SLP, al menos en el grupo de alto riesgo [7]. Sin embargo, la clasificación del riesgo se basó en criterios antiguos, es decir, sin el uso de marcadores genéticos moleculares. En el grupo de menor riesgo, no se detectaron diferencias estadísticamente significativas en la SLP o la SG, ni siquiera después de diez años. Un estudio alemán llegó a resultados similares, y sólo un pequeño subgrupo de alto riesgo de pacientes con del(13q)+del(17p) mostró una clara ventaja en la SLP del trasplante autólogo-alogénico en tándem [8]. La conclusión es que los pacientes de alto riesgo en particular parecen beneficiarse de este enfoque. Según el Prof. Kröger, el uso del más peligroso trasplante alogénico de células madre podría estar justificado en este grupo de pacientes, pero los estudios disponibles para evaluar esta cuestión e identificar a los pacientes adecuados no son en absoluto suficientes. La importancia de las terapias de consolidación y mantenimiento también deberá caracterizarse con mayor precisión en los próximos años.
En la actualidad, el trasplante alogénico de células madre sanguíneas se utiliza principalmente en las últimas líneas de terapia, es decir, en la situación ya recidivante, debido al elevado riesgo del tratamiento (Tab. 1). El uso del trasplante alogénico de células madre sanguíneas ha disminuido significativamente en Europa desde principios de la década de 2000, a pesar de que el efecto es mayor en el tratamiento de primera línea [9]. Según el Prof. Kröger, el trasplante alogénico de células madre debe realizarse como muy tarde en la primera recaída, si es que se realiza. Después, el beneficio fue demasiado pequeño. El beneficio de esta terapia de segunda línea se está investigando actualmente en un estudio alemán a gran escala. El trasplante alogénico de células madre no ha logrado establecerse como una opción potencialmente curativa en la primera línea de tratamiento, principalmente debido al perfil de toxicidad -que, al igual que el efecto, se produce a través de efectos mediados por células T.
¿Células CAR-T como solución?
Las células T CAR se han desarrollado en los últimos años como células T más específicas con una eficacia demostrada, al menos en las fases más avanzadas. Tras la aprobación de axicabtagen ciloleucel y tisagenlecleucel para el linfoma difuso de células B grandes (LDCBG), el linfoma mediastínico primario de células B grandes y la LLA de células B, Swissmedic ha aprobado recientemente un primer producto para el tratamiento del mieloma múltiple en recaída refractario (MMRR) en cuarta línea de tratamiento: Idecabtagen Vicleucel [10]. Está dirigido contra la proteína de la superficie celular antígeno de maduración de células B (BCMA) y, por tanto, debería atacar a las células malignas de la forma más específica posible. Hay otros compuestos en fase de desarrollo con el mismo objetivo, como el ciltacabtagene autoleucel, que actualmente está pasando por el proceso de aprobación de la EMA. Si bien los diversos estudios han mostrado tasas de remisión elevadas, incluso con enfermedad extramedular, las tasas de recidiva y las toxicidades observadas hasta la fecha no son, por desgracia, desdeñables. En fases avanzadas, nota bene. En la actualidad, no es posible la comparación con el trasplante de células madre hematopoyéticas debido a la precocidad de su desarrollo y a su utilización en fases avanzadas de la enfermedad. Sin embargo, según el Prof. Kröger, las células CAR-T son sin duda una opción prometedora en el horizonte.
Fuente: Conferencia “Auto vs Allo HCT vs terapia celular CAR-T para el mieloma” en el simposio científico “Nuevos avances en el campo del trasplante alogénico de células madre sanguíneas”. Nicolaus Kröger, Reunión anual de las sociedades alemana, austriaca y suiza de hematología y oncología médica, 03.10.2021, Berlín (D).
Literatura:
- Passweg JR, et al: Hematopoietic cell transplantation and cellular therapy survey of the EBMT: monitoring of activities and trends over 30 years. Trasplante de médula ósea. 2021; 56(7): 1651-1664.
- Mir MA, et al: Tendencias y resultados del trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas para el mieloma múltiple en la Clínica Mayo. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2015; 15(6): 349-357.
- Bruno B, et al.: Una comparación del aloinjerto con el autoinjerto para el mieloma recién diagnosticado. N Engl J Med. 2007; 356(11): 1110-1120.
- Björkstrand B, et al: Trasplante alogénico de células madre con acondicionamiento autólogo/de intensidad reducida en tándem frente al trasplante autólogo en el mieloma: seguimiento a largo plazo. J Clin Oncol. 2011; 29(22): 3016-3022.
- Costa LJ, et al: Supervivencia a largo plazo de 1338 pacientes con MM tratados con trasplante autólogo en tándem frente a autólogo-alogénico. Trasplante de médula ósea. 2020; 55(9): 1810-1816.
- Krishnan A, et al: Trasplante autólogo de células madre hemopoyéticas seguido de trasplante alogénico o autólogo de células madre hemopoyéticas en pacientes con mieloma múltiple (BMT CTN 0102): un ensayo de fase 3 de asignación biológica. Lancet Oncol. 2011; 12(13): 1195-1203.
- Giralt S, et al: Trasplante tándem de células madre hematopoyéticas autólogo-autólogo frente a autólogo-alogénico para pacientes con mieloma múltiple: resultados del seguimiento a largo plazo del ensayo 0102 de la Red de Ensayos Clínicos de Trasplante de Sangre y Médula Ósea. Biol Trasplante de médula ósea. 2020; 26(4): 798-804.
- Knop S, et al.: Trasplante alogénico en el mieloma múltiple: seguimiento a largo plazo y análisis citogenético de subgrupos. Leucemia. 2019; 33(11): 2710-2719.
- Sobh M, et al: Trasplante alogénico de células hematopoyéticas para el mieloma múltiple en Europa: tendencias y resultados a lo largo de 25 años. Un estudio del Grupo de Trabajo sobre Malignidades Crónicas del EBMT. Leucemia. 2016; 30(10): 2047-2054.
- Información sobre medicamentos de Swissmedic: www.swissmedicinfo.ch (última consulta: 04.11.2021).
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