En el rápido desarrollo de nuevas opciones terapéuticas en oncología, la inmunoterapia tiene una gran prioridad. Así pues, las células T CAR son también un enfoque prometedor para el tratamiento de cánceres avanzados. Ya se utilizan hoy en día, especialmente en el tratamiento de linfomas y LLA. Sin embargo, el tratamiento con la propia célula inmunitaria armada del paciente también está despertando esperanzas en otros ámbitos de aplicación, aunque todavía queden algunos obstáculos por superar antes de que esté ampliamente disponible.
En el contexto de la inmunoterapia, las células T receptoras de antígenos quiméricos, las llamadas células T CAR, están adquiriendo cada vez más importancia. Se trata de células T manipuladas del propio paciente, que se obtienen mediante leucaféresis de células T, de forma similar al trasplante autólogo de células madre. Estas células se arman mediante la implantación de un receptor que puede dirigirse contra diversos antígenos de superficie de las células tumorales, se expanden in vitro y después se infunden en el paciente. A continuación se produce una nueva expansión de las células T CAR en el organismo, de la que depende esencialmente la respuesta a la terapia. En otras palabras, las células T del propio paciente se reprograman de forma que puedan reconocer las células tumorales y destruirlas de forma eficaz.
El receptor quimérico de células T, el elemento clave de ingeniería genética de la célula T CAR, es un producto artificial que consta de tres partes. La parte superficial actúa como un anticuerpo y media la unión a una proteína de superficie específica. Determina así la especificidad de la célula T. También hay un dominio regulador que desempeña un papel importante en la actividad y la supervivencia de la célula, y el llamado complejo receptor de células T, a través del cual se desencadena la destrucción de la célula diana. La terapia con células T CAR se basa en la presencia de antígenos de superficie atacables, como el CD19 en los linfomas agresivos o el BCMA (antígeno de maduración de células B) en el mieloma múltiple.
Procedimiento para el tratamiento con células T CAR
La producción de células T CAR como medicamentos vivos e individuales es extremadamente compleja y requiere una buena cooperación entre los hospitales y la industria farmacéutica. Una vez recogidos los linfocitos, normalmente de forma ambulatoria, se reprograman en el laboratorio. En este proceso, el receptor de células T se introduce en el genoma mediante un vector vírico y las células se multiplican in vitro. Este paso dura unas tres semanas. Antes de devolver las células, el paciente se somete a una quimioterapia preparatoria con el objetivo de destruir los linfocitos para garantizar la propagación más eficaz de las células T CAR infundidas posteriormente. Éstos llegan a los ganglios linfáticos el primer día tras la infusión y comienzan a dividirse el séptimo día. Por esta razón, se pueden esperar efectos y también efectos secundarios a partir del 7º día . Suele ser necesaria una estancia hospitalaria de dos a tres semanas para la quimioterapia preparatoria, la infusión de células T CAR y el seguimiento. En EE.UU., estos pasos ya se realizan de forma ambulatoria, lo que también podría ser una posibilidad en Suiza en el futuro. La actividad de las células T CAR puede medirse en la sangre. Esto es importante para contrarrestar los diagnósticos por imagen prematuros.
La experiencia de los últimos años demuestra que a veces pueden ser necesarias varias aféresis para obtener linfocitos. Esto se debe al complejo proceso de producción, que puede fallar, entre otras cosas, por la selección de células T. Para que el paciente reciba el producto, deben garantizarse ciertas características de calidad, como una determinada viabilidad de las células. Los valores de corte aplicables son objeto de investigaciones actuales e influyen en las posibilidades de éxito y la seguridad, por un lado, pero también en la accesibilidad de la terapia, por otro.
Diferentes receptores quiméricos de células T y su introducción
En la actualidad, las tres empresas Novartis, Gilead y Celgene ofrecen células T CAR. Los distintos productos difieren en el dominio regulador, así como en el modo de transferencia del gen. Dependiendo del dominio coestimulador, es decir, regulador, del receptor de la célula T, la función, la diferenciación, el metabolismo y el tiempo de supervivencia de la célula T CAR varían [1]. La tolerabilidad y los efectos secundarios también parecen depender en gran medida del dominio de la coestimulación. Dependiendo de la empresa, el aféresis debe enviarse congelado o caliente. Del mismo modo, los volúmenes objetivo de aféresis y el número de células vitales infundidas difieren. Esta diversidad de productos da lugar a la necesidad de establecer diferentes procesos en el hospital, lo que contribuye a la complejidad de la terapia.
Actualmente, dos productos, ambos dirigidos contra el antígeno de superficie CD19, están aprobados en Suiza para su uso fuera de los ensayos. Las indicaciones son el linfoma difuso de células B grandes (LDCBG), el linfoma mediastínico primario de células B y la LLA de células B, todos ellos en fase recidivante o refractaria [2]. Para el DLBCL, las estimaciones sugieren que entre 80 y 90 pacientes podrán optar a la terapia con células T CAR en Suiza en 2020. En el caso de la LLA, probablemente haya muchos menos, unos 5 pacientes. Los estudios sobre su uso fuera de estas enfermedades, en otros grupos de pacientes y en diversas combinaciones, por ejemplo con pembrolizumab, están en pleno apogeo. Entre ellos se incluyen el uso en la leucemia mieloide aguda, el mieloma múltiple y también en tumores sólidos. Por ejemplo, el antígeno de maduración de células B BCMA, que se expresa en las células del mieloma, parece ser una diana prometedora para nuevas terapias.
El tratamiento con células T CAR es caro y los costes, que ascienden a unos 275.000 dólares en EE.UU., son secretos en Suiza. Esto plantea varios problemas a la hora de introducir los productos en el mercado. Mientras que algunos países, como Austria, se basan en directrices claras para garantizar la justicia distributiva, en Suiza el acceso ha estado hasta ahora poco regulado y los distintos centros y compañías de seguros sanitarios lo gestionan de forma diferente.
Eficacia y efectos secundarios de las células T CAR
Los estudios pivotales en pacientes pretratados con linfomas agresivos mostraron tasas de remisión del 50-80%. Estos datos sobre la eficacia se corresponden con las observaciones previas de la práctica. La experiencia clínica inicial indica que la eficacia parece ser mayor con una menor carga tumoral, lo que abogaría por el uso de células CAR T en una fase más temprana de la evolución de la enfermedad. Hasta el 33% de los pacientes incluidos murieron durante la producción de las células T CAR, que a menudo se vio retrasada por errores de producción. En el LDCBG, la respuesta en el 3er mes tras la infusión demostró tener importancia pronóstica. Los pacientes que respondieron a la terapia en este punto tenían una alta probabilidad de que el efecto fuera duradero. En un análisis de subgrupos, se puso de manifiesto que la terapia era igual de eficaz en los pacientes mayores de 65 años que en los más jóvenes y que la supervivencia sin progresión era incluso mayor.
Entre los efectos secundarios conocidos de la terapia con células T CAR se encuentran el síndrome de liberación de citocinas (CRS), el síndrome de encefalopatía relacionada con células T CAR (CRES), la neurotoxicidad, el linfoma y las citopenias. El SRC suele aparecer entre 5 y 14 días después de la infusión y puede ser de leve a fulminante. El tratamiento es principalmente sintomático con reducción de la fiebre e hidratación. En casos graves, se utiliza tocilizumab y posiblemente esteroides. A veces también son necesarios vasopresores y ventilación.
A pesar de las justificadas preocupaciones, se ha demostrado que estas terapias no afectan a la eficacia de las células T CAR. En la CRES, cuyo mecanismo aún no está claro, se producen trastornos cognitivos, convulsiones, papiloedema y edema cerebral. Este efecto secundario específico de la terapia con células T CAR puede producirse con la RSC o después de ella y durar de horas a semanas. La CRES es reversible en la mayoría de los casos y también se trata con corticosteroides. Las células CAR-T pueden detectarse en la sangre hasta cinco años. Existe, por tanto, un riesgo de multiplicación incontrolada, razón por la cual todos los pacientes deben ser notificados y registrados en el registro EBMT.
Una mirada al futuro
Se plantea la cuestión de si también pueden utilizarse linfocitos extraños para producir células T CAR. Esto permitiría a un mayor número de pacientes acceder a la terapia, simplificaría la repetición de la misma y aceleraría el proceso de fabricación. Además, podría garantizarse que las células utilizadas son linfocitos sanos. Sin embargo, la producción de estas células T CAR alogénicas es extremadamente compleja, ya que debe evitarse la enfermedad de injerto contra huésped, lo que requiere, entre otras cosas, la eliminación del receptor de células T de la propia célula.
Otra opción para el futuro es la producción de células T CAR duales, es decir, células T con múltiples especificidades. Estas células podrían desempeñar un papel importante en caso de resistencia. Además de las diferentes opciones de producción, la localización de la producción también será un problema en el futuro. La proximidad geográfica podría acortar el tiempo de producción y simplificar la logística en la fabricación. Queda pendiente la cuestión de los costes, para la que sería deseable una solución uniforme y transparente. Por el momento, tampoco existen comparaciones directas entre los distintos productos.
Fuente: Foro de Formación Médica Continua (FOMF), Refresher, Immunoncologics and Targeted Therapies – Presentation on CAR T-cells Update, Livestream 20.06.2020, PD Dr. med. U. Novak, Head Physician Medical Oncology at Inselspital Bern.
Literatura:
- van der Stegen SJ, Hamieh M, Sadelain M: La farmacología de los receptores de antígenos quiméricos de segunda generación. Nat Rev Drug Discov. 2015;14(7): 499-509.
- swissmedic Agencia Suiza de Productos Terapéuticos [Disponible en: www.swissmedic.ch/swissmedic/de/home/humanarzneimittel/authorisations/new-medicines
InFo ONCOLOGY & HEMATOLOGY 2020; 8(4): 34-35 (publicado el 21.9.20, antes de impresión).
