Centrarse en la inervación sensorial de las vías respiratorias

En uno de cada cinco pacientes con tos crónica, la causa sigue sin explicarse y se plantea la cuestión de las opciones de tratamiento para aliviar los síntomas. Los antagonistas P2X3 inhiben la transmisión de las señales del estímulo de la tos al tronco encefálico y al córtex somatosensorial, donde se regula el reflejo de la tos. El Gefapixant es un representante de este grupo de sustancias activas, que fue aprobado el año pasado basándose en los datos de los ensayos clínicos que mostraban una reducción significativa de la frecuencia de la tos de 24 horas. El efecto secundario más común comunicado fue la alteración del gusto.

La tos es un motivo de consulta muy frecuente en atención primaria [1,2]. La tos aguda y subaguda suele ser infecciosa y remite al cabo de unos días o semanas. Una tos que dura más de ocho semanas se describe como crónica. La tos crónica es un posible síntoma de una amplia gama de enfermedades neumológicas y no neumológicas. En pacientes con tos crónica, debe iniciarse una radiografía de tórax en dos planos y una prueba de función pulmonar como prueba diagnóstica básica para asegurarse de que no se pasa por alto ninguna enfermedad grave [10].

Si no se puede identificar ninguna causa específica: ¿Y ahora qué?

En alrededor del 20% de los casos de tos crónica no se da ninguna de las causas pulmonares o extrapulmonares enumeradas en la Tabla 1, por lo que hablamos de tos crónica idiopática o tos refractaria de etiología inexplicable, según el Prof. Dr. Marek Lommatzsch del Departamento de Neumología de la Medicina Universitaria de Rostock [1,2]. Una tos crónica inexplicable puede ser estresante y limitar la vida cotidiana. Los antitusígenos convencionales no opiáceos (por ejemplo, tomillo, hiedra, hierba de las costillas) y los antitusígenos opiáceos (por ejemplo, sulfato de morfina, dextrometorfano, noscaína, codeína/dihidrocodeína) no están aprobados oficialmente para una terapia a largo plazo y no suelen conducir a un tratamiento exitoso [1]. El principio activo gefapixant (Lyfnua®) tiene un mecanismo de acción diferente [3]. Es el primer representante autorizado de los antagonistas de los receptores P2X3, una nueva clase de antitusígenos. Lyfnua® se comercializa en Suiza desde 2022.

Antagonista del receptor P2X3: estrategia terapéutica innovadora

La hipersensibilidad del reflejo de la tos, que incluye una mayor sensibilización periférica y central del reflejo de la tos, es una de las principales características de la tos crónica idiopática [4]. “Los pulmones están ricamente inervados”, afirma el profesor Lommatzsch. Hay más de 2000 terminaciones nerviosas sensoriales por ^mm2 de epitelio y varios receptores. Tanto el dextrometorfano, un antitusígeno central cuyos efectos se basan, entre otras cosas, en el antagonismo en el receptor NMDA y el agonismo en el receptor sigma-1, como la narcodina, un antitusígeno periférico que bloquea los sensores de la tos, neuronas aferentes o eferentes, pueden reducir la frecuencia de la tos, pero sólo se utilizan de forma limitada debido a sus efectos secundarios [5].

El gefapixant, antagonista de los receptores P2X3 disponible por vía oral, se ha revelado como una estrategia de tratamiento alternativa eficaz para los pacientes con tos crónica idiopática. Se sabe que la sobreexpresión del receptor P2X3 en las neuronas vagales aferentes de las vías respiratorias puede provocar una hipersensibilización de las neuronas sensoriales asociada a la patogénesis de la tos crónica [6]. En concreto, el mecanismo de acción del Gefapixant es que se bloquean los canales de iones dependientes de ATP en las neuronas sensoriales de las vías respiratorias, lo que alivia el estímulo de la tos. Esto último puede explicarse por el hecho de que, en condiciones inflamatorias, las células mucosas de las vías respiratorias liberan ATP y la unión del ATP extracelular a los receptores P2X3 es reconocida por las fibras C como una señal de daño y percibida como un estímulo de la tos.

COUGH-1 (n=730) y COUGH-2 (n=1314) fueron estudios pivotales doble ciego, aleatorizados y controlados con placebo con un diseño de grupos paralelos [8]. El COUGH-1 se llevó a cabo en 156 centros de 17 países y el COUGH-2 en 175 centros de 20 países. Los estudios incluyeron a participantes de al menos 18 años de edad a los que se les había diagnosticado tos crónica refractaria o tos crónica inexplicable de al menos un año de duración. Ambos eran estudios de tres brazos; en el COUGH-1, 243 sujetos recibieron placebo, 244 recibieron gefapixant 15 mg (2× diarios) y 243 recibieron gefapixant 45 mg (2× diarios) y en el COUGH-2, 435 fueron asignados aleatoriamente al grupo placebo, mientras que 440 sujetos recibieron gefapixant 15 mg (2× diarios) y 439 recibieron gefapixant 45 mg (2× diarios). Como resultado, el gefapixant 45 mg (2× al día) mostró una reducción significativa de la frecuencia de tos de 24 horas en la semana 12 en el COUGH-1 y en la semana 24 en el COUGH-2 (p=0,041 y p=0,031 respectivamente) en comparación con el placebo. Los efectos adversos más frecuentes estuvieron relacionados con alteraciones del gusto. El ponente recomendó informar a los pacientes antes del tratamiento de que el Gefapixant es un antitusivo eficaz, pero que pueden producirse efectos secundarios relacionados con el sabor. En un análisis post hoc conjunto publicado en el American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine , se evaluaron varios resultados comunicados por los pacientes (PRO) recogidos como parte de COUGH-1 y COUGH-2 [11]: Cuestionario de Leicester sobre la tos (LCQ), escala analógica visual para la gravedad de la tos (EAV), diario de gravedad de la tos (CSD). Los resultados muestran que una mayor proporción de los que recibieron gefapixant 45 mg lograron mejoras clínicamente significativas en estos PRO en comparación con el placebo. En cuanto a las alteraciones del gusto como efecto secundario más frecuente, los autores señalan que no fueron graves y no dieron lugar a hospitalización.

Literatura:

“Neumología”, Prof. Dr. Marek Lommatzsch, Seminario de actualización para internistas de la DGIM, 10-11 de noviembre. 2023, Wiesbaden/Livestream
Spiesshoefer J: Tos crónica: diagnóstico y enfoque terapéutico específico. SUPLEMENTO: Perspectivas en Neumología y Alergología. Dtsch Arztebl 2023; 120(40): [20]; DOI: 10.3238/PersPneumo.2023.10.06.03
Swissmedic: Información sobre medicamentos, www.swissmedicinfo.ch,(último acceso 19.12.2023)
Gibson PG, Vertigan AE: Tratamiento de la tos crónica refractaria. BMJ 2015; 351, h5590.
Gibson P, et al: Tratamiento de la tos crónica inexplicable: directriz CHEST e informe del panel de expertos. Chest 2016; 149: 27-44.
Smith JA, et al: Gefapixant, a P2X3 receptor antagonist, for the treatment of ssractory or unexplained chronic cough: a randomised, double-blind, controlled, parallel-group, phase 2b trial. Lancet Respir. Med 2020; 8: 775-785.
Kardos P: Tos crónica. Neumología 2023; 77(08): 574-585.
McGarvey LP, et al: Eficacia y seguridad del gefapixant, un antagonista del receptor P2X3, en la tos crónica refractaria y la tos crónica inexplicada (COUGH-1 y COUGH-2): resultados de dos ensayos doble ciego, aleatorizados, de grupos paralelos, controlados con placebo, de fase 3. Lancet 2022; 399, 909-923.
Zhao K, et al: Similitudes y diferencias entre la prueba de supresión de la tos y la prueba de provocación de la tos. Ther Adv Respir Dis 2023 enero-diciembre; 17: 17534666231162246.
Kardos P: Tos aguda y crónica: ¿hay algo nuevo? [Acute and chronic cough-What is new?]. Pneumologe (Berl) 2020; 17(6): 433-442.
Birring SS, et al: Eficacia y seguridad del gefapixant para la tos crónica refractaria o inexplicada durante 52 semanas. Am J Respir Crit Care Med 2023; 207(11): 1539-1542.