Antecedentes: En Suiza, alrededor del 5-7% de la población y, desde luego, el 28% de las personas que fuman padecen EPOC (“enfermedad pulmonar obstructiva crónica”). La exacerbación aguda de la EPOC es un factor de riesgo para un mayor deterioro adicional de la enfermedad, con el correspondiente aumento de la morbilidad y la mortalidad.
Especialmente los pacientes con exacerbaciones frecuentes tienen una mayor mortalidad. Según el Estudio Suizo de Cohortes de EPOC, entre el 23 y el 25% de los pacientes sufren cada año exacerbaciones de la EPOC que requieren tratamiento farmacológico [1, 2]. Tanto las directrices suizas como las internacionales recomiendan el uso de glucocorticoides sistémicos (por ejemplo, 30-40 mg de prednisona oral durante 10-14 días) en el tratamiento de las exacerbaciones de la EPOC [3, 4]. Los ensayos aleatorizados controlados con placebo demostraron hace más de diez años que los glucocorticoides sistémicos producían una mejoría clínica, reducían el tiempo de hospitalización y también mejoraban la limitación funcional pulmonar [5]. Sin embargo, se desconoce la duración y la dosis óptimas de esta terapia sistémica con glucocorticoides. Una revisión Cochrane de siete ensayos publicada recientemente no mostró diferencias clínicas del tratamiento con glucocorticoides de menos o más de siete días en 281 pacientes con exacerbaciones de EPOC [6]. Sin embargo, el tratamiento sistémico prolongado con glucocorticoides es un factor de riesgo independiente de aumento de la mortalidad en la EPOC y conlleva claramente un aumento de los efectos secundarios, como el desarrollo de diabetes mellitus de tipo 2, osteoporosis o desarrollo de insuficiencia suprarrenal.
Pregunta
Con el estudio REDUCE (“Reducción del uso de corticosteroides en la EPOC exacerbada”) queríamos comprobar la hipótesis de si una terapia sistémica con glucocorticoides de cinco días es igual de buena y eficaz que una terapia sistémica con glucocorticoides de 14 días (“no inferioridad”). Así pues, nos preguntamos si un ciclo más corto de terapia sistémica con glucocorticoides (5 días 40 mg/día) es igual de bueno en términos de recurrencia de la exacerbación en los seis meses siguientes en comparación con 14 días de terapia (14 días 40 mg/día).
Criterio de inclusión
- Exacerbación de la EPOC definida por al menos dos de los siguientes factores: cambio en la disnea, la tos o el volumen o color del esputo.
- Edad >40 años
- Fumador o ex fumador de al menos 20 py
Criterios de exclusión
- Antecedentes de asma conocida
- Sin obstrucción (FEV1/FVC >70%)
- Diagnóstico radiológico de la neumonía
- Supervivencia prevista de <6 meses debido a otra comorbilidad
- Embarazo o lactancia
Diseño del estudio
Estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de grupos paralelos, diseñado para la no inferioridad. El estudio se realizó en un entorno multicéntrico.
Ubicación del estudio
- Hospital Cantonal de Baselland en los centros de Liestal y Bruderholz
- Hospital Universitario de Basilea
- Región hospitalaria de Biel
- Inselspital Berna
- Hospital Cantonal de Lucerna
Grupos
Grupo 1: Prednisona 40 mg/día del día 1-5 y placebo del día 6-14
Grupo 2: Prednisona 40 mg/día del día 1 al 14.
Los fármacos administrados eran indistinguibles entre sí (prednisona o placebo).
Todos los pacientes recibieron broncodilatadores de efecto inmediato durante la hospitalización aguda, un antibiótico de amplio espectro (tipo Clamoxyl®/ácido clavulánico durante 7 días), bromuro de tiotropio (Spiriva® 18 g 1×/día durante 6 meses), un preparado combinado inhalado, por ejemplo Symbicort® o Seretide® 2×/día durante seis meses.
Métodos de medición
Se evaluó a los pacientes antes del inicio de la administración de prednisona (servicio de urgencias) o diariamente hasta el alta hospitalaria y en los días 6, 15, 30, 90 y 180. En los días 15 y 90, esto sólo se hizo mediante entrevista telefónica.
El criterio de valoración primario fue el tiempo transcurrido hasta la siguiente exacerbación de la EPOC en los seis meses siguientes (definida como un empeoramiento agudo de una variación cotidiana preexistente de los síntomas que requirió la actuación del médico tratante). Esto podría hacerse durante la exacerbación del índice, es decir, también en el transcurso de los seis meses siguientes.
Los criterios de valoración secundarios fueron la mortalidad, el cambio en el FEV1, la dosis acumulada de corticosteroides, la disnea, la calidad de vida y el registro de los efectos secundarios relacionados con los esteroides (como el aumento de la glucosa en sangre o el aumento de la tensión arterial).
Cálculo de muestras
Basándose en una tasa de reagudización supuesta del 50%, once especialistas diferentes (endocrinólogos, internistas, neumólogos) valoraron como tolerable una diferencia absoluta del 15% entre los dos grupos mediante la técnica Delphi. Por consiguiente, según los criterios de no inferioridad, no más del 65% de los pacientes del brazo de corticosteroides cortos (5 días) podían sufrir una exacerbación en los seis meses siguientes, lo que correspondía a una razón de riesgo crítica (HR) de 1,515. Esto calculó que necesitábamos reclutar a 150 pacientes por brazo.
Resultados
Los efectos secundarios y los acontecimientos adversos se consultaron y registraron en los días de examen.
- Se evaluaron 770 pacientes, 314 aleatorizados.
- 3 pacientes fueron excluidos tras la aleatorización en la fase ciega debido a un diagnóstico inicial erróneo de EPOC.
- Se pudieron utilizar 311 pacientes para el análisis por intención de tratar.
- 296 pacientes completaron la fase de tratamiento de 14 días y pudieron ser incluidos en el análisis por protocolo.
- 12 pacientes (7,7%) en el brazo de tratamiento con glucocorticoides de 5 días y 13 pacientes (8,4%) en el brazo de tratamiento con glucocorticoides de 14 días fueron tratados como pacientes ambulatorios.
- Por término medio, los dos brazos de tratamiento eran comparables al inicio y no diferían en edad, obstrucción de las vías respiratorias o pretratamiento con esteroides. Sin embargo, había más mujeres en el brazo de tratamiento con glucocorticoides de 14 días en comparación con el brazo de tratamiento con glucocorticoides de cinco días (46,5% frente a 32,7%, p=0,02).
- Cincuenta y seis pacientes (35,9%) cumplieron el criterio de valoración primario y experimentaron una nueva exacerbación de la EPOC en el brazo de tratamiento con glucocorticoides de cinco días, en comparación con 57 pacientes (36,8%) en el brazo de tratamiento con glucocorticoides de 14 días. Así pues, el tiempo transcurrido hasta una nueva exacerbación de la EPOC no fue diferente en los dos brazos de tratamiento. Así pues, demostramos claramente la no inferioridad de la terapia con glucocorticoides de cinco días en comparación con la terapia con glucocorticoides de 14 días.
- En los pacientes que experimentaron una reagudización en los seis meses estudiados, ésta se produjo tras una mediana de 43,5 días en el grupo de glucocorticoides de 5 días y tras 29 días en el grupo de glucocorticoides de 14 días.
- Los criterios de valoración secundarios, como la muerte, se produjeron en 12 pacientes (7,7%) en el brazo de tratamiento con glucocorticoides de 5 días en comparación con 13 pacientes (8,4%) en el brazo de tratamiento con glucocorticoides de 14 días; la necesidad de ventilación mecánica se produjo en 17 pacientes (11%) en el brazo de tratamiento con glucocorticoides de 5 días en comparación con 21 pacientes (13,6%) en el brazo de tratamiento con glucocorticoides de 14 días.
- La dosis acumulada de prednisona fue de 200 mg en el brazo de tratamiento con glucocorticoides de 5 días en comparación con 560 mg en el brazo de tratamiento con glucocorticoides de 14 días. Así pues, en general, se utilizó una dosis de prednisona significativamente menor en el tratamiento glucocorticoide más corto, de cinco días.
Debate
Nuestro estudio demostró que cinco días de tratamiento glucocorticoide con 40 mg de prednisona/día es tan bueno como 14 días de tratamiento glucocorticoide en términos de tiempo hasta la siguiente exacerbación de EPOC. Aproximadamente un tercio de los pacientes de ambos brazos de tratamiento experimentaron una nueva exacerbación de la EPOC durante el periodo de observación de seis meses. No hubo diferencias si la exacerbación de EPOC se trató con 40 mg de prednisona/día durante 5 o durante 14 días. Además, no pudimos encontrar ninguna diferencia en la mortalidad, independientemente de si los pacientes habían sido tratados con 40 mg de prednisona/día durante 5 días o durante 14 días.
“Menos es más” es ciertamente aplicable. No obstante, cabe señalar que tratamos a todos los pacientes simultáneamente durante siete días con un antibiótico de amplio espectro y broncodilatadores de acción inmediata. Se administró a todos los pacientes un anticolinérgico de acción prolongada (tiotropio) y uno de los fármacos combinados inhalados (Symbicort® o Seretide®) 2×/día durante el periodo de observación de seis meses, independientemente de la gravedad de su EPOC.
La mayoría de nuestros pacientes padecían EPOC de grave a muy grave. Por lo tanto, el estudio no puede aplicarse automáticamente a todas las fases de la EPOC. Sin embargo, es muy poco probable que los pacientes con estadios inferiores de EPOC (1-2) se beneficien de un tratamiento prolongado con esteroides sistémicos.
Conclusiones
Los resultados de nuestro estudio demuestran que la terapia con glucocorticosteroides de cinco días (40 mg de prednisona/día) no es inferior a la de mayor duración (terapia con prednisona de 14 días) en el tratamiento de la exacerbación de la EPOC en una población de pacientes con EPOC mayoritariamente grave a muy grave. Por tanto, menos es más o, al menos, no es peor. En pacientes con una exacerbación de EPOC, basta con administrar glucocorticoides sistémicos durante cinco días.
Prof. Dr. med. Jörg Daniel Leuppi
Fuente: Leuppi JD, et al: Short-term versus conventional glucocorticoid therapy in acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: the REDUCE randomized clinical trial. JAMA 2013 Jun 5; 309(21): 2223-2231.
Literatura:
- Jochmann A, et al: Adhesión de los médicos de cabecera a las directrices GOLD para la EPOC: datos de referencia del Estudio de cohortes suizo sobre la EPOC. Swiss Med Wkly 2010 Abr 21; 140.
- Jochmann A, et al.: Impacto de la adherencia a las directrices GOLD en la prevalencia de síntomas, el deterioro de la función pulmonar y la tasa de exacerbaciones en la cohorte suiza de EPOC. Swiss Med Wkly 2012 Abr 5; 142.
- www.goldcopd.com
- Russi EW, et al: Diagnóstico y tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica: las directrices suizas. Directrices oficiales de la Sociedad Suiza de Respiratorio. Respiración 2013; 85(2): 160-74.
- Niewoehner DE, et al: Grupo de Estudio Cooperativo del Departamento de Asuntos de Veteranos. Efecto de los glucocorticoides sistémicos en las exacerbaciones de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica. N Engl J Med 1999; 340(25): 1941-1947.
- Walters JAE, et al: Diferentes duraciones del tratamiento con corticosteroides para las exacerbaciones de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Cochrane Database Syst Rev 2011; 10: CD006897.
PRÁCTICA GP 2014; 9(1): 36-38
