¿Cómo puede aumentar el beneficio de la terapia y minimizar el riesgo?

En el Simposio sobre Esclerosis Múltiple celebrado en Berna, los expertos analizaron de cerca la actual terapia sintomática y modificadora de la enfermedad. Con los rápidos avances logrados en los últimos años, es importante recordar que la adherencia sigue siendo un pilar central del tratamiento de la EM. Además, es necesario encontrar marcadores de riesgo y predictores de malos resultados a largo plazo. ¿Hasta qué punto es útil el concepto NEDA para la práctica clínica? En la terapia sintomática sigue habiendo muchas cuestiones abiertas, pero también avances que permiten albergar esperanzas. Los enfoques experimentales intentan, por ejemplo, incluir la vitamina D en la terapia de refuerzo con cortisona y mejorar así la respuesta.

El Prof. Dr. med. Andrew Chan, nuevo director del Neurocentro Universitario Ambulatorio (ANZ) del Inselspital de Berna, abordó las consideraciones beneficio-riesgo en la terapia actual de la EM: “Actualmente disponemos de muchas opciones terapéuticas que difieren en cuanto a su actividad, pero por supuesto también en cuanto a su perfil de seguridad. Las directrices, las autorizaciones de comercialización, los aspectos económicos y también los efectos secundarios, a veces graves, desempeñan un papel central en nuestra decisión por un determinado medicamento. No obstante, la elección sigue siendo un reto, dada la heterogeneidad de la enfermedad y la a veces difícil transferencia de los datos de los estudios a la práctica clínica.” El objetivo debe ser una terapia adaptada a la actividad/fase cuyo beneficio esperado supere el riesgo. Pero esto es más fácil de decir que de hacer: por un lado, a menudo no existe una comparación directa entre los agentes terapéuticos, y también hay que recopilar aún datos a largo plazo sobre la eficacia y la seguridad con los agentes más nuevos. Por otro lado, la adherencia es decisiva para el beneficio, como demostró un estudio retrospectivo de 2010 [1]. Sólo el 4% de los 1606 pacientes con EM tratados con interferón-β fueron adherentes durante tres años, es decir, tuvieron un Índice de Posesión de Medicamentos (IPM) ≥85%. Los participantes con una adherencia deficiente tuvieron un mayor riesgo relativo de recaída, ingreso hospitalario o presentación en urgencias durante los tres años que duró el estudio.

Resultado a largo plazo

“En general, alrededor de un tercio de los pacientes con EM recurrente-remitente (EMRR) parecen tener una o más recaídas en el plazo de un año a pesar de la terapia de primera línea, según muestran los datos retrospectivos de la vida real [2]”, afirmó. En otros estudios, al cabo de diez años, sólo el 9% logra “ninguna evidencia de actividad de la enfermedad” (NEDA 3) [3], que se define mediante tres parámetros: ausencia de recaídas, ausencia de progresión de la EDSS, ausencia de actividad de la IRM (en NEDA-4, se añade la atrofia cerebral como parámetro). La pregunta ahora es: ¿es esto realmente significativo? ¿Hasta qué punto son relevantes los factores individuales para el resultado a largo plazo? Un grupo de estudio de España pudo demostrar que una recaída en el plazo de un año no aumenta la probabilidad de un incremento de al menos dos puntos en la Escala Ampliada del Estado de Discapacidad (EDSS) al cabo de ocho años. Por el contrario, los siguientes factores habían demostrado ser predictores a 1 año: ≥1 punto en la EDSS (cociente de riesgos 2,4), nuevas lesiones activas (HR 2,1), ≥3 nuevas lesiones T2 (HR 2,9), ≥1 lesión con realce de gadolinio (HR 2,1), 1 lesión de empuje más 1 lesión con realce de gadolinio (HR 3,5), puntuación de Río (HR 3,3). “Debe tenerse en cuenta que estos datos se recogieron de forma específica para una sustancia (interferón-β) y, por supuesto, requieren una validación independiente”, señaló el ponente.

Otra pregunta es: ¿Capta realmente NEDA todo lo que necesitamos saber? El factor “deterioro cognitivo”, por ejemplo, también está relacionado con la progresión de la EDSS. Si se detectan déficits cognitivos en la EMRR recién diagnosticada, la probabilidad de una puntuación EDSS de al menos 4 al cabo de diez años se multiplica por más de tres según los estudios (HR 3,18; p<0,001) [4]. “Libre de actividad de la enfermedad” tiene sentido como concepto en principio, ya que nos recuerda una y otra vez que debemos revisar la terapia y ajustarla si es necesario. Representa un objetivo hacia el que podemos orientarnos inicialmente. Sin embargo, la reevaluación constante es un punto muy central”, explicó la profesora Chan.

Para evaluar mejor el riesgo a largo plazo de una terapia, se está investigando intensamente sobre los marcadores de riesgo. En el ECTRIMS del año pasado, los datos sobre el dimetilfumarato mostraron: La linfopenia precoz, definida como una disminución del recuento de linfocitos en el primer año de terapia <500/µl, aumenta el riesgo de persistir (>6 meses) como significativamente linfopénico [5]. Un posible algoritmo de seguimiento con dimetilfumarato podría ser:

• un examen clínico cada tres meses
• una resonancia magnética inicial
• En el primer año: recuento sanguíneo diferencial de seis a ocho semanas, luego tres meses.

La linfopenia de grado 3 debe interrumpirse y la de grado 2 debe ir seguida de un recuento sanguíneo diferencial de cuatro semanas. “Con los biomarcadores no validados, por ejemplo las subpoblaciones de linfocitos o los anticuerpos anti-JCV bajo dimetilfumarato o fingolimod, básicamente siempre está indicada la vigilancia clínica”, advirtió la profesora Chan.

Terapia sintomática

Terapia de empuje: El Dr. med. Christian Kamm, médico jefe de la Clínica Universitaria de Neurología del Inselspital de Berna, habló, entre otras cosas, del tratamiento de las recaídas: La terapia con altas dosis de glucocorticoides se lleva a cabo con Solu-Medrol^®o bien i.v. 500 mg/día durante cinco días con disminución progresiva por vía peroral (prednisona tres días cada 100, 50, 25 y 12,5 mg) o i.v. 1000 mg/día durante tres días sin reducción peroral. Si persisten los síntomas graves a pesar de la terapia anterior, es posible prolongar la administración de metilprednisolona i.v. (1 g/d) hasta un máximo de diez días. Si los síntomas no cambian después de una o dos semanas, se aconsejan otros 2 g/d durante cinco días. Si la situación sigue sin mejorar tras otras dos semanas, las únicas opciones son la plasmaféresis (PE) o la inmunoadsorción (IA) durante cinco o seis ciclos. “La primera terapia con esteroides ha tenido lugar en condiciones de hospitalización resp. que se lleve a cabo el seguimiento. La metilprednisolona intravenosa puede sustituirse por ^Medrol® oral en dosis equivalentes [6]”, explicó el experto. “Debe utilizarse Calcimagon ^D3® y protección gástrica (IBP) durante la terapia y deben realizarse controles de glucosa en sangre”.

Espasticidad: Además de los enfoques fisioterapéuticos, se dispone de tratamiento medicamentoso, por ejemplo, Baclofeno per os (Lioresal^®), Tizanidinum per os (Sirdalud^®) o recientemente el preparado de cannabis Sativex^® está disponible. Este último funciona bien en mi opinión, pero sólo puede obtenerse mediante un crédito de costes, por lo que la compañía de seguros no tiene por qué cubrirlo”. También con inyecciones intramusculares de Botox (Dysport^®), se han obtenido buenos resultados en ensayos controlados aleatorizados [7]. En pacientes inmóviles refractarios, una bomba de ^Baclofen® intratecal es una opción posible.

Fatiga: “Según mi experiencia, el tratamiento farmacológico, por ejemplo con amantadina ^(PK-Merz®), ISRS o modafinilo, sigue siendo bastante decepcionante en este caso”, señaló el Dr. Kamm. Más eficaces son la cronohigiene (gestión de la energía mediante la gestión de las pausas, las siestas, etc.), el entrenamiento de resistencia aeróbica (ergómetro, cinta de correr) y el enfriamiento con aparatos de aire acondicionado, duchas de agua fría y el uso de chalecos/pantalones refrigerantes.

Déficits cognitivos: “En cuanto a los trastornos cognitivos, tampoco hay pruebas ciertas de que la medicación funcione. Esto hace que la terapia no farmacológica sea aún más importante”, afirmó. Entre los posibles enfoques se incluyen el entrenamiento cognitivo específico para el trastorno, la enseñanza de estrategias de compensación o incluso un enfoque lúdico como cognifit.com. La psicoterapia de acompañamiento y el asesoramiento a los familiares son otras opciones que deberían examinarse.

Trastornos de la micción: Las dificultades miccionales pueden ser un síntoma inicial de la EM. Sin embargo, a más tardar en el curso a largo plazo de la enfermedad, la frecuencia vuelve a aumentar bruscamente, lo que limita en gran medida la calidad de vida de los afectados (véase InFo NEUROLOGIE & PSYCHIATRIE 1/2016). Los enfoques no farmacológicos incluyen la terapia conductual (diarios miccionales, reducción de la cantidad de bebida, etc.) y el entrenamiento del suelo pélvico con/sin electroestimulación y biorretroalimentación EMG. Para volúmenes de orina residual >100 ml, el autosondaje intermitente es una opción. Si esto no es posible (por ejemplo, debido a déficits cognitivos, discapacidad visual grave o ataxia), puede considerarse la posibilidad de un drenaje permanente suprapúbico.

Nistagmo y temblor: “Hasta ahora sólo existen enfoques experimentales en este campo”, dijo el ponente. Para el tratamiento del nistagmo, existe experiencia con gabapentina (nistagmo pendular) [8] y 3,4-diaminopiridina (nistagmo de latido descendente) [9] o memantina.

Para el temblor se recurre a la fisioterapia o a la terapia ocupacional, entre otras. “La estimulación cerebral profunda también puede utilizarse para tratar el temblor, pero no es un procedimiento rutinario y se reserva para casos especiales”, comentó el Dr. Kamm. En general, sin embargo, quedan muchas preguntas sin respuesta. Esto también se aplica en particular a la farmacoterapia. Por tanto, no es posible hacer recomendaciones concluyentes [10]. “Los programas estandarizados de entrenamiento en casa también son eficaces para mejorar la destreza. Recientemente hemos podido demostrarlo en un estudio [11]”, afirma el Dr. Kamm.

¿Terapia combinada con vitamina D en la EM?

Los esteroides y la vitamina D muestran efectos inmunológicos similares (diferenciación de células T, citocinas, migración, etc.). En consecuencia, ¿puede la vitamina D mejorar la eficacia de la terapia de refuerzo con cortisona? El doctor Robert Hoepner y sus colegas de la Clínica Neurológica del Hospital St. Josef de Bochum (Alemania) investigaron esta cuestión en un estudio inédito, cuyos resultados se presentaron en ECTRIMS 2015 y en otros lugares [12]. Los investigadores llegaron a la siguiente conclusión:

1. La adición de vitamina D a la metilprednisolona aumentó significativamente la apoptosis inducida por glucocorticoides de las células T humanas entre 1,4 y 1,7 veces más in vitro.
2. La vitamina D aumentó la expresión de los receptores de glucocorticoides en las células T humanas de forma dependiente de la dosis.
3. Juntos, los dos agentes ejercieron efectos sinérgicos positivos sobre el curso de la encefalomielitis autoinmune experimental (EAE) MOG35-55 in vivo.
4. Este efecto sinérgico dependía de la expresión de receptores de glucocorticoides en las células T.
5. En comparación con los pacientes con EMRR estable y los que respondieron a los esteroides durante una recaída, se encontraron niveles séricos de vitamina D significativamente más bajos en los pacientes con EM resistente a los esteroides.

“Nuestros resultados, si pueden confirmarse prospectivamente, tienen sin duda relevancia terapéutica en las recaídas de EM resistentes a los esteroides. Puede que aún sea posible lograr una respuesta en estos pacientes con la administración de vitamina D”, sugirió la Dra. Hoepner.

Fuente: Simposio sobre esclerosis múltiple, 21 de enero de 2016, Berna

Literatura:

1. Steinberg SC, et al: Impacto de la adherencia a los interferones en el tratamiento de la esclerosis múltiple. Un estudio de cohortes no experimental y retrospectivo. Clin Drug Investig 2010; 30(2): 89-100.
2. Mäurer M, et al.: Situación sanitaria de los pacientes con esclerosis múltiple remitente-recurrente que reciben tratamiento inmunomodulador. Un estudio retrospectivo de más de 9.000 pacientes alemanes con EM. Eur J Neurol 2011 ago; 18(8): 1036-1045.
3. De Stefano N, et al: Evaluación a largo plazo de la ausencia de evidencia de actividad de la enfermedad en la EM remitente-recurrente. Neurología 2015 Nov 10; 85(19): 1722-1723.
4. Moccia M, et al: El deterioro cognitivo en el momento del diagnóstico predice la progresión de la esclerosis múltiple a 10 años. Mult Scler 2015 Sep 11. pii: 1352458515599075. [Epub ahead of print].
5. Fox RJ, et al: Caracterización de los perfiles de recuento absoluto de linfocitos en pacientes con EM tratados con dimetilfumarato de liberación retardada: consideraciones para el tratamiento de los pacientes. ECTRIMS 2015; Resumen P606.
6. Le Page E, et al: Metilprednisolona oral frente a dosis altas intravenosas para el tratamiento de las recaídas en pacientes con esclerosis múltiple (COPOUSEP). Un ensayo aleatorizado, controlado, doble ciego y de no inferioridad. Lancet 2015 Sep 5; 386(9997): 974-981.
7. Hyman N, et al: Tratamiento con toxina botulínica (Dysport) de la espasticidad del aductor de la cadera en la esclerosis múltiple. Un estudio prospectivo, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y de dosis variables. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2000 Jun; 68(6): 707-712.
8. Averbuch-Heller L, et al: Estudio controlado a doble ciego de gabapentina y baclofeno como tratamiento del nistagmo adquirido. Ann Neurol 1997 Jun; 41(6): 818-825.
9. Strupp M, et al: Tratamiento del nistagmo descendente con 3,4-diaminopiridina. Un estudio controlado con placebo. Neurología 2003 Jul 22; 61(2): 165-170.
10. Mills RJ, Yap L, Young CA: Tratamiento de la ataxia en la esclerosis múltiple. Cochrane Database Syst Rev 2007 Jan 24; (1): CD005029.
11. Kamm CP, et al.: Entrenamiento en casa para mejorar la destreza manual en pacientes con esclerosis múltiple. Un ensayo controlado aleatorizado. Mult Scler 2015 Oct; 21(12): 1546-1556.
12. Hoepner R, et al: Función reguladora clave de la vitamina D para la respuesta a los glucocorticosteroides en la esclerosis múltiple. ECTRIMS 2015; Resumen P1067.
     

InFo NEUROLOGÍA Y PSIQUIATRÍA 2016; 14(2): 37-40.