Varios estudios en el campo de la leucemia linfocítica crónica han causado revuelo en los últimos años, sobre todo, por supuesto, el estudio CLL11, que demostró un claro beneficio de la combinación clorambucilo más GA101 en una población comórbida. PD La Dra. med. Barbara Eichhorst, del Hospital Universitario de Colonia, examinó de cerca los avances en el campo de la LLC y presentó una revisión de la investigación realizada hasta la fecha en la 5ª SSHO de St. Le preocupaba especialmente la relevancia para la práctica clínica concreta.
(ag) Ya en el estudio CLL8, que se presentó en el Congreso ASH de 2012, el FC (fludarabina, ciclofosfamida) más rituximab mostró valores de supervivencia global significativamente mejores que el FC solo, con una mediana de tiempo de observación de 5,9 años. “En cuanto a la supervivencia sin progresión, se observó que el estado de la mutación de la inmunoglobulina HV (IGHV) era un factor decisivo para el éxito del tratamiento: La FCR proporcionó un resultado extremadamente bueno dentro del grupo con IGHV mutado, con muchos de los participantes aún en remisión después de ocho años con esta terapia, lo que se acerca a la curación. Sin embargo, fue igualmente sorprendente la intensidad con la que respondieron al anticuerpo los pacientes con la forma no mutada. Consiguieron casi los mismos buenos resultados que los sometidos a FC e IGHV mutado”, explicó la Dra. med. Barbara Eichhorst, de Colonia, en la quinta Cumbre Suiza de Hemato-Oncología (SSHO) celebrada en el Hospital Cantonal de San Gall. “El estudio CLL10 [1] investigó a pacientes con leucemia linfocítica crónica (LLC) activa no tratada sin del(17p) que tenían una buena forma física. La puntuación CIRS (Cumulative Illness Rating Scale) era ≤ 6 y el aclaramiento de creatinina era ≥ 70 ml/min. El objetivo era comparar la FCR con una combinación de bendamustina y rituximab (BR) en el contexto de primera línea. Con respecto a la supervivencia libre de progresión, el criterio de valoración primario, hubo una inferioridad estadísticamente relevante de la RB en comparación con la RFC (p=0,041). Aunque los participantes en el estudio no fueron seleccionados en función de su estado de mutación del IGHV, éste se presentó como un factor pronóstico independiente para la supervivencia sin progresión.
En términos de respuesta y enfermedad mínima residual (EMR), la FCR también mostró resultados significativamente mejores. Sin embargo, dado que también se produjeron efectos secundarios más graves como neutropenia e infecciones con esta terapia, no se pudo hacer una recomendación segura para ninguno de los dos regímenes en la población de pacientes con LLC en buena forma física en el momento del estudio.”
Entonces, ¿cómo puede mejorarse el tratamiento de primera línea en estos pacientes? “La respuesta no es sencilla. Lo que es seguro es que la enfermedad residual mínima es decisiva para el pronóstico positivo al final de la terapia. Una enfermedad residual elevada significa un alto riesgo de recidiva precoz”, afirma el Dr. Eichhorst.
Pacientes con LLC comórbida
La contrapartida del estudio CLL10, que sólo incluyó a pacientes con una puntuación CIRS máxima de 6 puntos y una función renal normal, es el estudio CLL11 [2]. Estudió una población de pacientes comórbidos (CIRS >6) con un aclaramiento de creatinina de <70 ml/min. Esto se corresponde con el paciente típico de la práctica clínica, ya que la LLC se presenta a una edad mediana más avanzada, en la que las comorbilidades son habituales. El clorambucil (Clb) se comparó con el nuevo anticuerpo contra CD20 GA101 (obinutuzumab) más Clb (GClb) y rituximab más Clb (RClb) en la fase 1, y los dos anticuerpos se compararon frente a frente (fase 2).
Mientras que el análisis de la fase 1 mostró una clara ventaja para la combinación con anticuerpos (tanto rituximab como obinutuzumab), el análisis de la fase 2 demostró una prolongación altamente significativa de la supervivencia libre de progresión y una mejora de la tasa de remisión completa con GClb en comparación con RClb. “También es especialmente significativo que la negatividad de la ERM (en sangre y médula ósea) se lograra con una frecuencia diez veces mayor con el nuevo anticuerpo que con el RClb. Como se ha dicho, esto es crucial para el curso a largo plazo”, explicó el Dr. Eichhorst.
El ensayo Complement 1 [3] tiene un diseño de estudio ligeramente diferente: también compara un anticuerpo monoclonal CD-20, concretamente el ofatumumab, como adición al clorambucilo con el clorambucilo solo (fase III). La población del estudio estaba formada por pacientes con LLC no tratados previamente que no cumplían los requisitos para recibir una terapia basada en fludarabina. Con el anticuerpo se lograron mejoras en varios puntos clínicamente relevantes, especialmente en la supervivencia libre de progresión (22,4 frente a 13,1 meses, p<0,001).
¿Mejor y menos tóxico?
Recientemente, se publicó un estudio de fase III [4] en el New England Journal of Medicine que causó bastante revuelo. Compararon el inhibidor idelalisib (inhibidor de la fosfoinositida 3-cinasa[PI3K]-delta) en combinación con rituximab con placebo más rituximab en una muestra de pacientes parcialmente comórbidos con LLC recidivante. El objetivo era encontrar una terapia que tuviera un perfil de efectos secundarios aceptable para esta población tan sensible. “De hecho, hubo una diferencia sorprendentemente grande y altamente significativa en la mediana de supervivencia libre de progresión y respuesta, así como otras ventajas significativas en la supervivencia global (p=0,02) a favor de rituximab más idelalisib. Los efectos secundarios graves fueron más frecuentes con esta combinación que con rituximab más placebo. No obstante, es probable que el fármaco se apruebe en EE.UU. en un futuro próximo, entre otras cosas por sus sorprendentes resultados en supervivencia global. Además, los datos sobre el ibrutinib también son alentadores, por lo que hay varios agentes en proyecto”, concluyó el Dr. Eichhorst.
Fuente: 5ª Cumbre Suiza de Hemato-Oncología (SSHO), 20 de marzo de 2014, San Gall
Literatura:
- Eichhorst B, et al: Chemoimmunotherapy With Fludarabine (F), Cyclophosphamide (C), and Rituximab (R) (FCR) Versus Bendamustine and Rituximab (BR) In Previously Untreated and Physically Fit Patients (pts) With Advanced Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL): Results Of a Planned Interim Analysis Of The CLL10 Trial, An International, Randomized Study Of the German CLL Study Group (GCLLSG). Resumen nº 526 de la ASH.
- Goede V, et al: Comparación directa de obinutuzumab (GA101) más clorambucil (Clb) frente a rituximab más Clb en pacientes con leucemia linfocítica crónica (LLC) y afecciones médicas coexistentes (comorbilidades): Resultados finales de la fase 2 del ensayo CLL11. Resumen nº 6 de la ASH.
- Hillmen P, et al: Ofatumumab + clorambucil frente a clorambucil solo en pacientes con leucemia linfocítica crónica (LLC) no tratada: resultados del estudio de fase III Complement 1 (OMB110911). Resumen nº 528 de la ASH.
- Furman RR, et al: Idelalisib y rituximab en la leucemia linfocítica crónica recidivante. N Engl J Med 2014 Mar 13; 370(11): 997-1007. doi: 10.1056/NEJMoa1315226. Epub 2014 Ene 22.
InFo Oncología y Hematología 2014; 2(5): 28-29
