Desde el descubrimiento y la introducción de la clase de sustancias biológicas, hemos logrado éxitos terapéuticos sin precedentes en el tratamiento de las dermatosis inflamatorias. La acción muy específica de estos fármacos también reduce los efectos adversos en otros órganos, lo que se ha demostrado empíricamente en estudios, así como tras su introducción en el mercado. No obstante, el especialista debe estar especialmente preparado para algunos efectos secundarios con el fin de reconocerlos e interpretarlos correctamente. Este artículo ofrece una visión general de las reacciones cutáneas en pacientes con productos biológicos.
Los biológicos basados en proteínas intervienen específicamente en las vías de señalización biológica e inhiben o potencian el efecto de las sustancias mensajeras. En comparación con las pequeñas moléculas clásicas, los efectos de los biológicos en el organismo humano se comprenden mucho mejor.
Reacciones a inyecciones e infusiones
Con mucho, los efectos secundarios más comunes de los biológicos son las reacciones que se producen en el momento de la administración del fármaco o poco después. Con los productos biológicos que se inyectan por vía subcutánea, el enrojecimiento alrededor del lugar de la inyección se produce con relativa frecuencia (hasta un 20%). Además, puede producirse dolor directamente durante la inyección. Estas reacciones a la inyección desaparecen al cabo de unas horas hasta un máximo de dos o tres días y se clasifican como leves en términos de peligrosidad. Controle que estas reacciones sólo se producen alrededor del lugar de la inyección; el tratamiento, por ejemplo con esteroides tópicos o cambiando el preparado, sólo es necesario si la intensidad de la reacción aumenta con el tiempo. El dolor de la inyección es más frecuente cuando el fármaco se guarda en el frigorífico y se inyecta directamente a la temperatura de 4 grados. Por ello, recomendamos mantener el medicamento a temperatura ambiente durante media hora antes de inyectarlo; esta medida puede reducir mucho el dolor en muchos casos.
Con los biológicos que se administran por vía i.v., a veces también se producen reacciones sistémicas durante o directamente después de la infusión. El espectro de intensidad de estas reacciones es muy amplio: remitimos a las directrices específicas para la administración de los respectivos fármacos, ya que estas reacciones se producen raramente (aprox. 1%) pero deben ser contestadas con medidas específicas, como la disminución de la velocidad de infusión.
Psoriasis paradójica
Los antagonistas del factor de necrosis tumoral (TNF)-α tienen un efecto secundario específico y relativamente frecuente: la psoriasis paradójica. Esto ocurre en aproximadamente el 0,5% de todos los pacientes tratados con un antagonista del TNF. Son típicas las manifestaciones palmoplantares, eritematosas o eritroescamosas, así como las pústulas (Fig. 1 ). No depende de la enfermedad subyacente que se trate con el fármaco. Se desconoce en gran medida por qué un antagonista del TNF, que normalmente es muy útil contra la psoriasis, puede desencadenar esta reacción. Desde el punto de vista del tratamiento, inicialmente está indicada la terapia tópica con esteroides; en caso de aumento de la intensidad, también está indicada la suspensión del antagonista del TNF. La intensidad de la psoriasis paradójica es muy importante. Si la intensidad es leve, puede discutirse la conveniencia de cambiar a otro antagonista del TNF, lo que se ha hecho con éxito en algunos casos. En otros casos, sin embargo, la psoriasis paradójica puede manifestarse de forma tan grave que tiene sentido cambiar a otra clase de sustancia (por ejemplo, ustekinumab).
Lupus inducido por anti-TNF-α
Otro efecto secundario específico de los antagonistas del TNF es el denominado síndrome de lupus inducido por TNF-α (TAILS) (Fig. 2). Esto también ocurre en aproximadamente el 0,1-0,5% de todos los casos. Se asocia a la inducción de anticuerpos antinucleares y a manifestaciones cutáneas compatibles con el lupus eritematoso. Hay máculas eritematosas en el sentido del eritema en mariposa en la cara, exantema fotosensible en la zona del escote y en el resto del cuerpo, y opcionalmente perniones (hinchazones nodulares o papulares, azuladas, sobre el acra).
No existe ninguna prueba de laboratorio que pueda confirmar el diagnóstico, por lo que nos basamos en la asociación del tratamiento con antagonistas del TNF con la aparición de los síntomas del lupus. La terapia implica la interrupción del antagonista del TNF y la administración de esteroides sistémicos e hidroxicloroquina. En un plazo de tres semanas a seis meses, los síntomas del TAILS son regresivos. Si el TAILS está presente, tendemos a no cambiar a otro antagonista del TNF.
Neoplasia
En la literatura, el tema de la inducción de neoplasias por productos biológicos, especialmente los antagonistas del TNF, es objeto de controversia. Las tasas de cáncer se agrupan en pacientes con enfermedades sistémicas inflamatorias como la psoriasis o la artritis reumatoide en comparación con la población normal, con y sin tratamiento biológico. Si estos pacientes son tratados con antagonistas del TNF, también aumenta ligeramente el riesgo de tumores epiteliales de la piel y melanomas. Los demás cánceres no se agrupan en comparación con los pacientes con el mismo diagnóstico tratados sin biológicos.
Recomendamos un seguimiento regular de todo el tegumento en todos los pacientes tratados con biológicos. Además del ligero aumento del riesgo de cáncer de piel causado por el fármaco, hay que tener en cuenta un efecto aún más importante: Una fototerapia precedente, a menudo de larga duración, en psoriásicos, que también puede inducir tumores cutáneos como efecto secundario a largo plazo.
También debe tenerse en cuenta el llamado efecto desenmascarador del tratamiento eficaz con biológicos en psoriásicos: Sólo tras la desaparición de las placas psoriásicas puede identificarse a veces como hallazgo residual una queratosis actínica o un carcinoma espinocelular, que hasta entonces permanecían ocultos en el mar de cambios eritroescamosos.
Tuberculosis
Antes de cualquier tratamiento con antagonistas del TNF o con el antagonista de la interleucina-12/23 ustekinumab, debe comprobarse si el paciente padece infecciones crónicas. Hemos descrito el procedimiento en otro lugar [1,2]. La razón de estas revisiones obligatorias es el mayor riesgo de reactivación de una tuberculosis que de otro modo estaría granulada. En los últimos años, se han producido varios casos mortales de tuberculosis miliar, especialmente en las regiones meridionales de Europa. Cabe señalar que en la mayoría de estos casos el foco inicial no estaba en los pulmones sino en el tracto gastrointestinal. Por lo tanto, una radiografía por sí sola no es un cribado eficaz, pero recomendamos realizar la prueba del quantiferon u otras pruebas de liberación de interferón. Además, existe un riesgo dos veces mayor de contraer una nueva infección de tuberculosis durante la terapia con antagonistas del TNF. Por lo tanto, los pacientes que viajen a zonas de riesgo deben someterse periódicamente a pruebas de detección de nuevas infecciones.
Hepatitis y VIH
Las directrices que utilizamos también recomiendan el cribado de la hepatitis B y C antes del tratamiento biológico. Los estudios han demostrado claramente que la hepatitis B puede reactivarse con los antagonistas del TNF. La situación es menos clara en el caso de la hepatitis C y el VIH. Hacemos pruebas de detección de estas infecciones para tener una imagen completa de todas las afecciones que podrían complicar la situación en el futuro. Sin embargo, según el estado actual de los conocimientos, no cabe esperar un empeoramiento directo de estas infecciones durante el tratamiento con biológicos.
Insuficiencia cardíaca
Se ha demostrado que el tratamiento con antagonistas del TNF puede provocar un empeoramiento de la insuficiencia cardiaca si los fármacos se administran en dosis más altas de las prescritas normalmente. Por lo tanto, tratamos a pacientes con insuficiencia cardiaca NYHA III o IV resp. una fracción de eyección inferior al 50% con antagonistas del TNF. Además, si se desarrolla una nueva insuficiencia cardiaca, el antagonista del TNF debe suspenderse con toda probabilidad.
Enfermedades neurológicas
Partiendo de la base de que el TNF-α es un factor importante en la fisiopatología de la esclerosis múltiple (EM), se han realizado estudios sobre el tratamiento de esta enfermedad con antagonistas del TNF. Estos estudios muestran claramente un empeoramiento de la enfermedad, y algunos pacientes experimentaron parestesia y alteraciones visuales al tomar etanercept o infliximab. Por lo tanto, la EM existente es una contraindicación para el tratamiento con antagonistas del TNF. También realizamos un amplio historial familiar en cada caso. Sin embargo, los casos esporádicos de EM en la familia no tienen por qué ser automáticamente una contraindicación para el tratamiento con antagonistas del TNF. No se han descrito efectos secundarios neurológicos de este tipo con ustekinumab.
Reacciones cutáneas poco frecuentes a los productos biológicos
Se han descrito urticaria y angioedema como reacción a la terapia con antagonistas del TNF; en casos raros (0,04% de todos los pacientes), también se encontró sarcoidosis cutánea. Se produjeron reacciones eccematosas tanto con los antagonistas del TNF como con ustekinumab. Otra manifestación cutánea poco frecuente es el liquen plano, que ha sido bien documentado en algunos pacientes que toman antagonistas del TNF. Efectos secundarios muy raros de los antagonistas del TNF son la alopecia areata, la alopecia universal y, especialmente, algunos casos de alopecia cicatricial.
Anomalías de laboratorio
Cuando se trata a los pacientes con productos biológicos, que en general se toleran bien, a menudo surge la pregunta de si las pruebas de laboratorio son necesarias en absoluto. Las recomendamos a intervalos de tres meses, ya que de todos modos vemos a los pacientes con ocasión de la necesaria determinación del “Índice de área y gravedad de la psoriasis” (PASI). Además, hay que tener en cuenta que en la gran mayoría de los casos estos pacientes no están completamente sanos, sino que un porcentaje significativo son multimórbidos y padecen síndrome metabólico. Por lo tanto, cualquier problema emergente debe identificarse en una fase temprana. Sin embargo, sólo existen unos pocos estudios sistemáticos al respecto.
En el curso de estos controles, hemos encontrado recientemente una eosinofilia clínicamente relevante en tres pacientes bajo antagonistas del TNF, que se redujo de nuevo tras cambiar a otro fármaco de la clase de la sustancia. También suele haber aumentos de los valores hepáticos que deben aclararse más, por ejemplo, con un tratamiento simultáneo con dosis bajas de metotrexato para evitar la inducción de autoanticuerpos contra el biológico.
Outlook
La clase de sustancia de los biológicos ha permitido grandes éxitos en dermatología; la terapia con biológicos es una experiencia positiva en la gran mayoría de los casos, tanto para los clínicos tratantes como para los pacientes. El tratamiento biológico puede llevarse a cabo con seguridad, sobre todo si los clínicos que tratan al paciente tienen un buen nivel de formación sobre los efectos secundarios cutáneos que pueden esperarse.
Los tratamientos biológicos están en el horizonte para toda una serie de otras enfermedades dermatológicas graves. El belimumab (Benlysta®), por ejemplo, ya está registrado y disponible para el lupus eritematoso sistémico y, aparte de las reacciones locales a la inyección, aún no se han descrito efectos secundarios cutáneos poco frecuentes. Suponemos que esto está relacionado con el número, todavía pequeño en la actualidad, de pacientes que han recibido el fármaco durante un periodo de tiempo más largo. Recientemente, también se publicó en NEJM que el dupilumab es muy eficaz en la dermatitis atópica [3].
En resumen, estamos ante un gran futuro en dermatología con medicamentos biológicos específicos, la mayoría de los cuales tienen un perfil beneficio-riesgo agradable. Nuestra tarea consiste en utilizarlos con habilidad y en reconocer y tratar eficazmente los efectos secundarios específicos y a veces novedosos.
CONCLUSIÓN PARA LA PRÁCTICA
- Con mucho, los efectos secundarios más comunes de los biológicos son las reacciones a la inyección y a la infusión.
- La psoriasis paradójica se produce en aproximadamente el 0,5% de todos los pacientes tratados con un antagonista del TNF.
- Otro efecto secundario específico de los antagonistas del TNF, el síndrome de lupus inducido por TNF-α (TAILS), obliga a suspender el antagonista del TNF.
- Los pacientes que toman antagonistas del TNF tienen un riesgo ligeramente mayor de padecer tumores cutáneos epiteliales y melanoma. Los demás tipos de cáncer no se agrupan.
- Antes de cualquier tratamiento con antagonistas del TNF o ustekinumab, compruebe si el paciente padece infecciones crónicas (tuberculosis, hepatitis C/B, VIH).
- Los autores recomiendan controles de laboratorio a intervalos de tres meses para el tratamiento con biológicos.
Literatura:
- Recomendaciones para terapias biológicas, Dermatologicahelvetica 2009.
- Recomendaciones para terapias biológicas, Dermatologicahelvetica 2011.
- Beck LA, et al: Tratamiento con dupilumab en adultos con dermatitis atópica de moderada a grave. NEJM 2014; 371(2): 130-9. doi: 10.1056/NEJMoa1314768.
DERMATOLOGIE PRAXIS 2014; 24(5): 10-13
