Más de la mitad de los pacientes con VIH sufren neuropatía sensorial, que es una de las enfermedades asociadas al VIH más comunes. No existe una terapia causal para las neuropatías asociadas al VIH, por lo que la terapia sintomática es análoga a la de las neuropatías no asociadas al VIH. En caso de neuropatía tóxica antirretrovírica grave, puede ser necesario cambiar la medicación antirretrovírica. Los principales síntomas de los trastornos neurocognitivos asociados al VIH (HAND) son la ralentización psicomotriz, los trastornos de la concentración y la memoria, así como los trastornos de la función ejecutiva. El diagnóstico precoz es esencial en el tratamiento de la neurosífilis, que se trata fácilmente con penicilina. El diagnóstico suele ser difícil porque un gran número de pacientes presentan síntomas inespecíficos. La afectación del sistema nervioso central puede producirse en cualquier fase de la enfermedad; los cuadros clínicos clásicos (parálisis progresiva, tabes dorsal) son raros en la era de los antibióticos. Los pacientes con VIH tienen un mayor riesgo de neurosífilis.
El VIH y la sífilis son enfermedades infecciosas que pueden manifestarse en el sistema nervioso. Afortunadamente, según la FOPH, existe una ligera tendencia a la baja en el número de nuevos diagnósticos de VIH. Por el contrario, en los últimos años se ha registrado un resurgimiento de las infecciones por sífilis declaradas, así como de otras ITS. Ambas enfermedades se influyen mutuamente: la sífilis favorece la transmisión de una infección por VIH, la inmunodeficiencia relacionada con el VIH empeora el curso de la sífilis. Para abordar esta cuestión, debe fomentarse la concienciación sobre el vínculo epidemiológico entre la sífilis y el VIH tanto entre el personal médico como entre los grupos de pacientes afectados. Las manifestaciones neurológicas de ambas enfermedades pueden ser múltiples y causar dificultades de diagnóstico diferencial en la práctica clínica diaria. El objetivo de esta revisión es presentar la afectación neurológica de la enfermedad por VIH y la sífilis, las medidas diagnósticas y la posible terapia de una forma que sea relevante para la vida cotidiana.
VIH y SIDA
El virus dela inmunodeficiencia humana(VIH) es un retrovirus que, cuando se infecta, provoca un debilitamiento progresivo del sistema inmunitario humano. En todo el mundo, más de 35 millones de personas están infectadas por el VIH, incluidas unas 19.000 en Suiza. Desde 2009, las nuevas infecciones en Suiza han descendido ligeramente, aunque cada año se sigue diagnosticando el VIH a unas 600 personas (aprox. un 25% de mujeres) (cribado del VIH, Tab. 1) . Además de las infecciones oportunistas y la inducción de tumores poco frecuentes, la infección por VIH causa principalmente neuropatías y demencia asociada al VIH. Sin embargo, desde la introducción de la terapia antirretrovírica de gran actividad (TARGA) en 1996, las manifestaciones neurológicas, aparte de la neuropatía asociada al VIH, han disminuido [1,2].
Manifestaciones clínicas – neuropatías
Las enfermedades del sistema nervioso periférico se encuentran entre las enfermedades más comunes asociadas al VIH. Más de la mitad de los pacientes con VIH presentan síntomas de neuropatía sensorial, de los cuales aproximadamente un tercio son dolorosos. Se distingue entre la polineuropatía simétrica distal (PSD-VIH), probablemente asociada directamente al VIH, y la neuropatía tóxica antirretrovírica (NTA-VIH).
Desde el punto de vista fisiopatológico, en la PSD-VIH se discute un efecto neurotóxico directo del VIH sobre las células ganglionares sensibles y un efecto neurotóxico indirecto por la producción alterada de linfoquinas de los macrófagos inducidos por el VIH. La NTA del VIH está inducida por los dideoxinucleósidos (estavudina, didanosina y zalcitabina) y su efecto tóxico mitocondrial, y posiblemente por los inhibidores de la proteasa (indinavir, saquinavir y ritonavir). Las combinaciones de ambas formas de neuropatía se dan con frecuencia y deben diferenciarse entre sí en la medida de lo posible debido a sus diferentes consecuencias terapéuticas. Clínicamente, ambas se presentan como neuropatías simétricas distales con disestesias e hipoestesias en forma de media y guante y/o dolor urente. La afectación motora es rara. Electrofisiológicamente, predomina una polineuropatía axonal. La clasificación diagnóstica y diferencial sigue el procedimiento general de las polineuropatías. Las puntuaciones específicas (Puntuación total de neuropatía, Pantalla breve de neuropatía periférica) son adecuadas para la rutina clínica y la documentación de seguimiento.
Dado que no existe una terapia causal para la PSD-VIH, el tratamiento sintomático es análogo al de otras neuropatías. En la NTA-VIH grave, la continuación o el cambio de la medicación antirretrovírica debe debatirse de forma interdisciplinar, prestando atención a las complejas interacciones de las sustancias antirretrovirales (www.hiv-druginteractions.org) [3].
La mononeuritis múltiple y la mononeuropatía asociadas al VIH son manifestaciones raras con cursos a veces rápidamente progresivos que se producen en las primeras fases de la enfermedad por VIH. La causa es una vasculitis secundaria inducida por el virus HI, que puede detectarse biopticamente con infiltrados inflamatorios perivasculares de células CD8. La terapia corresponde a la forma no asociada al VIH, ya que no existen conceptos terapéuticos específicos.
La AIDP (“polineuropatía desmielinizante inflamatoria aguda”) asociada al VIH es poco frecuente y se da en aproximadamente el 1% de los pacientes, preferentemente en el momento de la seroconversión. Además de la clínica, un elevado contenido proteínico del LCR con disociación citoalbuminosa es innovador desde el punto de vista diagnóstico; sin embargo, en aproximadamente el 50% de los pacientes infectados por el VIH se produce una pleocitosis del LCR de hasta 150 células/μl. El cuadro clínico y su tratamiento corresponden a la forma esporádica.
Las neuropatías asociadas a patógenos (incidencia <1%) se producen en la inmunosupresión avanzada y se presentan como polineurorradiculitis con paraparesia flácida y rápidamente progresiva y trastornos del vaciado vesical. El patógeno puede detectarse en el suero y en el líquido cefalorraquídeo, por lo que el citomegalovirus puede detectarse hasta en el 80% de los casos. El diagnóstico del LCR muestra pleocitosis, un aumento de las proteínas totales y de las inmunoglobulinas. Debe tenerse en cuenta que pueden producirse otras manifestaciones orgánicas en el curso posterior. La terapia depende del patógeno [3,4].
Trastornos neurocognitivos causados por la infección por el VIH (HAND, “HIV-associated neurocognitive disorder”)
Los trastornos neurocognitivos asociados al VIH se han vuelto menos frecuentes debido a la introducción de la terapia TARGA, aunque representan un reto en términos de diagnóstico diferencial en el contexto de la evaluación de la demencia. El trastorno neurocognitivo asociado al VIH (TNAV) se ha introducido como un término que debería utilizarse en la práctica clínica habitual [5].
El HAND es una demencia subcortical de subaguda a crónica, que en principio puede producirse en cualquier fase de la infección por VIH. Desde el punto de vista neuropsicológico, se ponen de manifiesto ralentizaciones psicomotoras, trastornos de la concentración y la memoria, así como alteraciones de la función ejecutiva. Se observan síntomas psicóticos en alrededor del 15% en la fase final de la HAND. Se producen ataques epilépticos en el 5-10% de los casos. En general, se distinguen tres subtipos según los criterios de Frascati (Tab. 2).
La etiología de la MANÍA no se conoce del todo. Es posible que la citopatogenicidad del virus HI con la implicación de proteínas transmembrana conduzca a la destrucción de las células nerviosas o a la degeneración de las sinapsis, aunque el virus en sí apenas aparezca en las neuronas o en las células gliales. Un aumento de la carga viral en el líquido cefalorraquídeo puede favorecer la aparición de la HAND. Además, también debe considerarse un efecto neurotóxico de la TARGA.
Las pruebas neuropsicológicas son pioneras en el diagnóstico, para lo que se utiliza la Escala de Demencia del VIH o la prueba de Evaluación Cognitiva de Montreal (MoCA). Las enfermedades cerebrales sintomáticas (linfoma del SNC, toxoplasmosis, hidrocefalia de presión normal) deben excluirse mediante tomografía por resonancia magnética. El HAND se asocia con atrofia cortical y subcortical e hiperintensidades de la sustancia blanca, con realce de contraste inconsistente con el diagnóstico. El diagnóstico del LCR se utiliza para diferenciar entre infecciones oportunistas o enfermedades neoplásicas. La neurosífilis, la encefalitis por CMV o las infecciones por Cryptococcus deben considerarse en el diagnóstico diferencial. En principio, se recomienda realizar un cribado de los trastornos neurocognitivos poco después de la infección por el VIH y antes de la TARGA para tener una base de referencia. El intervalo de control debe estar comprendido entre 6 y 24 meses, en función de la constelación de riesgos. Sin embargo, no existe ninguna prevención de la HAND que haya sido confirmada por estudios. Puede ser beneficioso iniciar la TARGA de forma precoz [6].
Sífilis
“Quien conoce la sífilis, conoce la medicina” es la famosa cita de Sir William Osler. Conocida como el camaleón de la medicina, la sífilis es difícil de diagnosticar debido a sus múltiples manifestaciones. La sífilis es una enfermedad infecciosa crónica de transmisión predominantemente sexual que progresa en varias etapas y está causada por la bacteria espiral gramnegativa Treponema pallidum.
Epidemiología
En todo el mundo, el número de nuevos casos de sífilis está aumentando de nuevo, especialmente en los países ricos, incluida Suiza. Existe un mayor riesgo de infección especialmente en los hombres que tienen relaciones sexuales con hombres, en las personas con parejas sexuales cambiantes y en el ámbito de la prostitución. La sífilis no está sujeta a notificación obligatoria por su nombre en Suiza. Según la Oficina Federal de Salud Pública, cada año se infectan de sífilis en Suiza unas 350 personas, y más del 80% de los infectados son hombres.
Manifestaciones clínicas
Tras un periodo de incubación medio de tres semanas, se produce una lesión primaria típica (pápula, úlcera) con linfadenopatía regional indolente (sífilis primaria) en el lugar de entrada del patógeno. Tras 9-12 semanas, puede desarrollarse un proceso de enfermedad sistémica, la fase secundaria con cambios cutáneos típicos y síntomas generales, que, si no se trata, es crónica-recurrente hasta un año y después pasa a una fase latente que dura varios años. Si en la fase tardía se desarrolla una reacción inflamatoria contra los patógenos, pueden aparecer los síntomas de la sífilis terciaria caracterizada por reacciones granulomatosas.
La neurosífilis se define como una infección del sistema nervioso central durante cualquier fase de la enfermedad. En una fase temprana, la colonización se produce principalmente en el líquido cefalorraquídeo, las meninges y los vasos neuronales. Ya en la fase secundaria, una pleocitosis del LCR (en su mayoría asintomática) está presente en hasta el 40% de los pacientes [7]. En la fase tardía, se ataca directamente al tejido cerebral o a la médula espinal. Dado que en el curso natural de la sífilis sólo alrededor del 5-10% de los enfermos desarrollan neurosífilis, la autocuración en el SNC es obviamente posible. Puede producirse una curación espontánea tras la infección del SNC o una meningitis transitoria, que puede convertirse en una neurosífilis sintomática manifiesta si no se elimina el patógeno, especialmente en pacientes con VIH (Fig. 1) [8].
Formas tempranas de progresión
La meningoencefalitis sifilítica temprana se manifiesta con una latencia de seis semanas a 12 años en un tercio de todas las personas infectadas. A menudo es asintomática y se caracteriza únicamente por un síndrome inflamatorio del LCR [9]. Clínicamente, al principio se presenta un cuadro clínico meningítico con cefalea, dolor de cuello y náuseas, acompañado de trastornos del sueño, irritabilidad y labilidad afectiva. Además, pueden producirse fallos craneales del nervio oculomotor, del nervio facial y del nervio vestibulococlear o crisis epilépticas.
La sífilis meningovascular se produce con una latencia de 4 a 12 años y es marcadamente variable en su expresión y manifestación. El curso meningítico se manifiesta con cefaleas, lesiones de los nervios craneales, lesiones del nervio óptico y, raramente, hidrocefalia. La variante vasculítica se basa en una endarteritis obliterante que afecta a los vasos de tamaño medio de la base del cerebro (la llamada arteritis de Heubner). Se caracteriza por la proliferación de fibroblastos en la íntima, el adelgazamiento de la media y cambios fibrosos e inflamatorios en la adventicia. Clínicamente, destacan síntomas de apoplejía como la mono y hemiparesia, pérdida del campo visual, síndromes del tronco encefálico, mareos, pérdida de audición, pero también síntomas espinales, ataques epilépticos y un psicosíndrome cerebro-orgánico.
Formas tardías de progresión
Los síndromes clínicos clásicos de la neurosífilis en la fase terciaria son muy poco frecuentes debido a la amplia disponibilidad y uso de antibióticos incluso en otras indicaciones. Se caracterizan por lesiones parenquimatosas con daños neuronales difusos, progresivos e irreversibles. La parálisis progresiva (latencia de 15 a 20 años) representa una encefalitis crónica con un curso progresivo muy lento. Inicialmente, la atención se centra en los dolores de cabeza y los mareos, así como en los déficits cognitivos, la debilidad crítica y de juicio, los episodios psicóticos y los trastornos del habla. En el curso, se produce un psicosíndrome orgánico con crisis epilépticas, anomalías reflejas y temblor de la lengua. Por último, existe una demencia grave con incontinencia urinaria y fecal y marasmo. Algunos pacientes presentan episodios maníacos o paranoides, como el filósofo Friedrich Nietzsche y el compositor Robert Schumann. Sin una terapia adecuada, esto acaba letalmente al cabo de tres a cinco años.
La tabes dorsal (latencia de 15 a 20 años) corresponde a una degeneración progresiva crónica de la médula posterior en una ganglionitis dorsal. El cuadro clínico patognomónico consiste en arreflexia de las extremidades inferiores, disfunción pupilar (rigidez pupilar refleja = signo de Argyll-Robertson), ataxia de la marcha y trastornos de la micción. Normalmente, los pacientes se quejan de un dolor punzante (“lancinante”).
Los tumores sifilíticos son granulomas circunscritos que ocupan espacio y se originan principalmente en las meninges de la convexidad cerebral. La sintomatología depende de la localización, pero puede permanecer asintomática durante más tiempo. La aparición politópica se denomina neurosífilis gomosa.
Diagnóstico
La sospecha clínica, las pruebas serológicas y el diagnóstico del líquido cefalorraquídeo son las claves del diagnóstico. El serodiagnóstico de la sífilis se realiza paso a paso (Fig. 2). Si hay sífilis, pueden diagnosticarse otras infecciones de transmisión sexual (ITS) (VIH, infecciones por hepatitis B y C, hisopos genitales para clamidia y gonococos).
Diagnóstico de la neurosífilis
El diagnóstico de la neurosífilis se basa en los hallazgos clínicos, los resultados de las pruebas serológicas y el diagnóstico del LCR. Sin embargo, la definición de neurosífilis sigue siendo controvertida hoy en día. Según las directrices de la DGN (www.dgn.org), el diagnóstico en los casos sospechosos de neurosífilis se recomienda como se muestra en la tabla 3 .
Imágenes
El diagnóstico por imagen en la neurosífilis es normal, especialmente en los cursos subclínicos. En la meningitis sifilítica, puede haber realce por contraste de las meninges, los nervios craneales o los nervios espinales, con infartos corticales y subcorticales en la sífilis meningovascular. La atrofia cerebral o los pequeños focos de desmielinización pueden observarse no sólo en la parálisis progresiva, sino en todas las formas de neurosífilis [10].
Sífilis en la coinfección por VIH
Los pacientes seropositivos también atraviesan las fases típicas de la sífilis. Sin embargo, se producen cursos atípicos y más graves con una progresión rápida y una neurosífilis más frecuente. Las personas infectadas por el VIH suelen ser más jóvenes y a menudo desarrollan meningitis sifilítica. La neurosífilis necrotizante fulminante también es más frecuente [11]. Esto se correlaciona con el grado de inmunodeficiencia. La neurosífilis en personas infectadas por el VIH con menos de 350 células helper/μl es tres veces más frecuente que en personas no infectadas [8]. Además, la sífilis contraída previamente puede reactivarse en pacientes con VIH.
Terapia
La terapia de primera elección para la neurosífilis sintomática y asintomática es la administración i.v. de penicilina G. De este modo, también se alcanzan niveles terapéuticos en el líquido cefalorraquídeo. Es necesario mantener un nivel activo continuo durante al menos 10-14 días en la sífilis temprana y durante dos o tres semanas en la sífilis tardía con una dosis diaria de 18-24 millones de UI/d. El preparado de depósito a largo plazo bencilpenicilina benzatina no es adecuado para la terapia de la neurosífilis.
Como alternativa, si se sospecha o confirma una infección sifilítica del SNC, puede administrarse una única dosis diaria i.v. de 2 g/d de ceftriaxona (dosis inicial de 4 g) durante 14 días. La terapia de segunda línea es la doxiciclina oral (2× 200 mg/día durante 28 días).
Literatura:
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