Por primera vez desde el prestigioso ensayo FOURIER, un inhibidor de la PCSK9 muestra ahora también un beneficio sobre la mortalidad en prevención secundaria. Se trata del alirocumab. Los expertos están reaccionando positivamente y ya están debatiendo la reducción de los valores objetivo.
Breve reseña: El Congreso del ACC de 2017 estuvo dominado por el estudio FOURIER, que por primera vez proporcionó datos sobre los tan esperados (y fuertemente demandados) criterios de valoración “duros” en la inhibición de la PCSK9. La adición de evolocumab redujo significativamente el riesgo de muerte cardiovascular, infarto de miocardio, ictus, hospitalización por angina inestable o revascularización coronaria. El evolocumab también fue superior al placebo en el criterio de valoración secundario, que sólo incluía la muerte cardiovascular, el infarto de miocardio o el ictus (añadido al tratamiento existente con estatinas con/sin ezetimiba); concretamente, el riesgo se redujo en un 20% significativo. Todo ello con un buen perfil de seguridad. La hipótesis “cuanto más bajo, mejor” parecía confirmarse, pero la gran pregunta era: ¿Son suficientes los resultados para justificar los nada despreciables precios de los medicamentos de la clase de las sustancias activas y utilizarlos en un frente más amplio?
Por último -y este era un pero crucial- el beneficio en morbilidad no se tradujo en un beneficio significativo en supervivencia. Aunque se sabe por otros estudios que compararon una terapia hipolipemiante más intensiva con una moderada, que una reducción adicional del colesterol LDL no siempre tiene un efecto significativo sobre la mortalidad cardiovascular. Otra posibilidad es que el beneficio clínico completo sólo se manifieste tras un cierto retraso (FOURIER fue relativamente corto, duró unos dos años).
Sin embargo, en la práctica clínica diaria seguían existiendo ciertos interrogantes y limitaciones en el manejo de la nueva y costosa clase de sustancias activas, por lo que se esperaban con impaciencia los primeros resultados del competidor alirocumab.
RESULTADOS DE LA ODISEA
Ahora están aquí, en forma del estudio ODYSSEY OUTCOMES. Y ni siquiera ellos aclaran con absoluta certeza todos los puntos abiertos sobre la terapia con PCSK9. Esto se debe, por un lado, a la desviación de la población de estudio seleccionada. En lugar de unos buenos 27 000 pacientes con enfermedad aterosclerótica estable establecida como en FOURIER, aquí había casi 19 000 pacientes con síndrome coronario agudo (SCA) en los últimos 1-12 meses y un control inadecuado de los lípidos, es decir, valores de LDL-C ≥1,8 mmol/l a pesar de un tratamiento con estatinas de alta intensidad o tolerado al máximo. El 89% tomaba altas dosis de atorvastatina/rosuvastatina al inicio del estudio, el 3% tomaba ezetimiba. Una muestra con un riesgo claramente incrementado de nuevos eventos (Tab. 1). En FOURIER, una minoría de pacientes tuvo un SCA el año anterior.
El fármaco, tomado cada quince días, redujo el riesgo de eventos cardiacos adversos mayores (MACE) en un significativo 15% en comparación con el placebo. Estos incluían la muerte por cardiopatía coronaria, el infarto de miocardio no mortal, el ictus isquémico o la angina inestable con hospitalización. Esta es la siguiente diferencia con respecto a FOURIER, en el que el componente “más blando” de la revascularización coronaria también se incluyó en el criterio de valoración primario. Por lo tanto, es probable que el obstáculo para generar una ventaja significativa haya sido algo mayor esta vez. La mediana del tiempo de seguimiento fue de 2,8 años.
La tasa de infarto de miocardio considerada por separado y (esta vez también) la mortalidad por todas las causas mejoraron igualmente, la primera del 7,6% al 6,6% (p=0,006) y la segunda del 4,1% al 3,5% (p=0,026, reducción del 15%). Cuando se consideraron por separado la muerte por cardiopatía coronaria y la muerte cardiovascular -también criterios de valoración secundarios- no se hallaron diferencias significativas. Hay que decir que en un estudio global en 1315 centros y 57 países, no se puede asegurar necesariamente que las causas de la muerte estén siempre correctamente documentadas si los pacientes mueren en casa. En cambio, la propia muerte puede determinarse con certeza en todas partes. El valor p de 0,026 en la mortalidad por todas las causas se considera “nominal”, ya que este criterio de valoración se evaluó estadísticamente a posteriori (evaluación jerárquica de criterios de valoración).
Los pacientes toleraron bien el tratamiento con tasas comparables de efectos secundarios (incluidos los graves). Tampoco hubo diferencias relevantes en cuanto a diabetes de nueva aparición, reacciones alérgicas o acontecimientos neurocognitivos (en todo caso, el fármaco tendió a ser superior al placebo). Tras más de tres años de tratamiento en este gran colectivo, no se encontró ninguna señal de seguridad con alirocumab aparte de las reacciones en el lugar de la inyección.
Cuanto más profundo, mejor
Al igual que FOURIER, ODYSSEY OUTCOMES aboga por la hipótesis “cuanto más bajo, mejor” y, por tanto, por un ajuste de la terapia a los niveles de lípidos (en lugar de una orientación exclusiva hacia la intensidad de las estatinas, véase la controversia de las directrices de los últimos años entre EE.UU. y Europa). Sin embargo, también sugiere que en la cardiopatía coronaria los anteriores valores objetivo de colesterol LDL por debajo de 70 mg/dl no son todavía óptimos.
Al inicio del estudio, el LDL-C era de 87 mg/dl. Se observaron rápidamente reducciones del LDL-C superiores al 50%, que se mantuvieron en su mayoría durante el seguimiento. Las reducciones fueron cualitativamente comparables a las de FOURIER: tras cuatro meses con alirocumab, el LDL-C era de 37,6 mg/dl, frente a 93,3 mg/dl con placebo, una reducción de más del 60%. Se trata de valores muy claros, a los que ya se está acostumbrado a partir de la inhibición de la PCSK9.
Cabe preguntarse: ¿creará pronto el éxito creciente de la inhibición de la PCSK9 un nuevo estándar, a saber, la reducción de las LDL por debajo de 50 mg/dl? Por último, es destacable la dimensión de la mejora clínica en el criterio de valoración primario (y especialmente en niveles basales elevados de LDL). Y después del FOURIER, el ODYSSEY OUTCOMES es el segundo gran estudio que demuestra que reducir el colesterol LDL a un rango de 25-50 mg/dl mejora el pronóstico de los pacientes con cardiopatía coronaria.
Al final del seguimiento, tras 48 meses, los niveles seguían siendo de 53,3 frente a 101,4 mg/dl (reducción del 54,7%). El objetivo del estudio era un LDL-C de 25-50 mg/dl; intentaron activamente (y con titulación ciega) mantener al mayor número posible de pacientes en este rango objetivo. Por lo tanto, no está claro si la reducción a largo plazo de la disminución del LDL-C está relacionada con el diseño del estudio (la dosis se ajustaba o se cambiaba a placebo en niveles por debajo del rango objetivo) o con el desarrollo de anticuerpos neutralizantes contra el fármaco, que pareció producirse con mayor frecuencia en el grupo de tratamiento (42 frente a 6 casos). Los estudios de otro programa de ensayos llamado SPIRE [1,2] con el anticuerpo PCSK9 bococizumab se interrumpieron antes de tiempo, entre otras razones, precisamente por este problema: al parecer, el efecto reductor de las LDL disminuyó significativamente debido a la formación del anticuerpo. Sólo los pacientes con un LDL-C basal superior a 2,6 mmol/l se beneficiaron en SPIRE 1 y 2. en FOURIER el problema no apareció. Según los autores de ODYSSEY OUTCOMES, tampoco puede suponerse ningún efecto adverso de los anticuerpos con alirocumab.
¿Quién se beneficia más?
En consecuencia, las peticiones de análisis coste-beneficio de los inhibidores de la PCSK9 no desaparecen incluso después de los RESULTADOS DEL ODYSSEY, que fue recibido globalmente de forma positiva. Las evaluaciones anteriores llegaron a una conclusión negativa [3,4]. Habría que cambiar el precio o definir con mayor precisión los pacientes para los que los beneficios superan claramente a los costes, como se dijo varias veces en el congreso. También se pidió que se presionara más a las aseguradoras para que reembolsaran la clase de principio activo de forma más amplia. Los análisis de subgrupos de ODYSSEY OUTCOMES sugieren que los pacientes con un LDL-C ≥100 mg/dl al inicio (mediana 118 mg/dl) se benefician especialmente. Entre ellos, los MACE se reducen del 14,9% al 11,5% (HR 0,76) y la mortalidad por todas las causas del 5,7% al 4,1% (HR 0,71). También se encontraron reducciones de riesgo similares en este subgrupo para las muertes debidas a cardiopatía coronaria y muerte cardiovascular. Sin embargo, no hubo una interacción significativa entre los resultados primarios o la mortalidad por todas las causas y los niveles basales de LDL-C (p=0,09 y p=0,12). Incluso el grupo con LDL-C basal <80 mg/dl experimentó con el fármaco una reducción del riesgo del 14% en la variable principal de valoración y del 11% en la mortalidad por todas las causas (Fig. 1 y 2).
En general, la población post-ACS en ODYSSEY OUTCOMES presentaba un riesgo mayor que la muestra FOURIER. De hecho, a pesar de las estrategias preventivas basadas en pruebas, el riesgo residual sigue siendo elevado poco después del SCA y está relacionado, al menos en parte, con los niveles de LDL-C. Si éstos se reducen precozmente tras el acontecimiento, por ejemplo mediante un tratamiento con estatinas [5] -especialmente de alta intensidad [6] o en combinación con ezetimiba [7]-, también se reduce el riesgo de nuevos acontecimientos (nota al margen: el estudio SECURE-PCI en el ACC 18 también cuestionó si el principio “cuanto antes las estatinas en el SCA, mejor” es aplicable en este caso). Aparentemente, el efecto protector puede potenciarse adicionalmente con una inhibición potente de la PCSK9. Así pues, quizá sea sobre todo este grupo de alto riesgo el que se beneficie de la inhibición de la PCSK9, no sólo en términos de morbilidad, sino también de mortalidad, lo que justificaría mejor los elevados precios del fármaco. Además de la diferente población del estudio, el mayor tiempo de seguimiento también puede haber influido en la mejora de la supervivencia.
En cualquier caso, tras los dos estudios positivos FOURIER y ODYSSEY OUTCOMES, ahora hay que encontrar una solución también en términos de costes para poder dar por fin la sustancia activa a todos los pacientes que se beneficiarían de ella (que, según las pruebas actuales, son muchos). Por último, la seguridad, que generalmente también se encuentra en el lado del “coste” del perfil coste-beneficio, es tan buena en el caso de la inhibición de la PCSK9 que el péndulo se inclinaría claramente hacia el lado del “beneficio”, si no se tuvieran en cuenta los precios de los medicamentos.
Lo que está claro es que ODYSSEY OUTCOMES proporciona la siguiente pieza del rompecabezas en un panorama general cada vez más claro para esta clase relativamente nueva de agentes. Según la situación actual de los estudios, el evolocumab se considera para pacientes con enfermedad cardiovascular aterosclerótica estable y el alirocumab para pacientes en el contexto de un SCA – esto hasta nuevo aviso, mientras no se confirme un efecto de clase.
El alirocumab está actualmente aprobado para su uso con dieta y además de una dosis máxima tolerada de estatinas, con o sin otras terapias modificadoras de lípidos, para el tratamiento de adultos con hipercolesterolemia familiar heterocigota grave o con enfermedad cardiovascular aterosclerótica clínicamente manifiesta que requieran una reducción adicional del LDL-C. Según Limitatio, el uso en prevención secundaria se limita actualmente a pacientes con LDL-C >3,5 mmol/l y/o enfermedad cardiovascular aterosclerótica clínica progresiva con un LDL-C >2,6 mmol/l.
Fuente: Sesión Científica Anual 2018 del Colegio Americano de Cardiología (ACC), 10-12 de marzo de 2018, Orlando
Literatura:
- Ridker PM, et al: Eficacia y seguridad cardiovascular del bococizumab en pacientes de alto riesgo. N Engl J Med 2017; 376: 1527-1539.
- Ridker PM, et al: Variabilidad de la reducción de lípidos y formación de anticuerpos con bococizumab. N Engl J Med 2017; 376: 1517-1526.
- Kazi DS, et al: Análisis coste-efectividad actualizado de los inhibidores de PCSK9 basado en los resultados del ensayo FOURIER. JAMA 2017; 318(8): 748-750.
- Fonarow GC, et al: Rentabilidad del tratamiento con evolocumab para reducir los episodios cardiovasculares en pacientes con enfermedad cardiovascular aterosclerótica. JAMA Cardiol 2017; 2(10): 1069-1078.
- Schwartz GG, et al: Efectos de la atorvastatina sobre los episodios isquémicos recurrentes tempranos en los síndromes coronarios agudos: el estudio MIRACL: un ensayo controlado aleatorizado. JAMA 2001 abr 4; 285(13): 1711-1718.
- Cannon CP, et al: Reducción intensiva frente a moderada de lípidos con estatinas tras síndromes coronarios agudos. N Engl J Med 2004 abr 8; 350(15): 1495-1504.
- Cannon CP, et al: Ezetimiba añadida a la terapia con estatinas tras síndromes coronarios agudos. N Engl J Med 2015 Jun 18; 372(25): 2387-2397.
CARDIOVASC 2018; 17(2): 35-38
