En el Congreso ASH de Nueva Orleans, la atención se centró en la eficacia y la seguridad de la lenalidomida más dosis bajas de dexametasona en el tratamiento de pacientes con mieloma múltiple recién diagnosticado. También muestra una buena eficacia en la terapia de mantenimiento, en el síndrome mielodisplásico y como complemento del régimen RCHOP21 en el linfoma difuso de células B grandes. Para el mieloma múltiple refractario y recidivante, la pomalidomida con dosis bajas de dexametasona es una nueva opción terapéutica potencial.
(ag) Thierry Facon, MD, Lille, presentó los primeros resultados del ensayo de fase III FIRST, que comparó la eficacia y la seguridad de la combinación de lenalidomida más dosis bajas de dexametasona (Rd) con la de melfalán, prednisona y talidomida (MPT) [1]. “La MPT es una terapia estándar para el tratamiento del mieloma múltiple de diagnóstico reciente (MMND). La combinación mostró una ventaja estadísticamente significativa en la supervivencia global y libre de progresión sobre el melfalán y la prednisona solos. La lenalidomida, a su vez, prolongó la supervivencia global en esta población de pacientes y mostró menos efectos secundarios cuando se combinó con dosis bajas de dexametasona que con dosis altas” [2].
El PRIMER estudio
1623 pacientes con MMND que tenían ≥65 años o no eran elegibles para un trasplante de células madre (TCM) fueron asignados aleatoriamente a uno de los tres brazos:
Brazo A: Rd en ciclo de 28 días hasta la progresión de la enfermedad.
Brazo B: Rd en ciclo de 28 días durante 72 semanas (18 ciclos).
Brazo C: MPT en un ciclo de 42 días durante 72 semanas (12 ciclos).
Se excluyó a los pacientes en diálisis. Las dosis iniciales de lenalidomida y dexametasona se ajustaron según la función renal y la edad, las de melfalán según la edad, la medición absoluta de neutrófilos, la concentración de plaquetas y la función renal, y las de talidomida según la edad.
El criterio de valoración primario fue la diferencia en la supervivencia libre de progresión en los brazos A y C. Los criterios de valoración secundarios fueron la supervivencia global, la tasa de respuesta global (TRO), el tiempo hasta la respuesta y la duración (TDR), la seguridad y la calidad de vida (CdV).
Resultados: Hasta la fecha, 121 pacientes del Brazo A toman continuamente Rd. El estudio alcanzó su objetivo primario: una reducción del 28% del riesgo de progresión o muerte (p=0,00006). El análisis provisional de supervivencia global planificado previamente mostró una reducción del 22% en el riesgo de muerte para el brazo A en comparación con el brazo C (p=0,01685), pero no se alcanzó el punto de corte preespecificado (p<0,0096). Todos los demás criterios de valoración secundarios también mostraron mejoras significativas. Los acontecimientos adversos relevantes de grado 3 y 4 fueron neutropenia, trombocitopenia, neutropenia febril, infección, neuropatía y trombosis.
“Así que el tratamiento continuo con Rd mostró mejoras significativas en comparación con la terapia MPT. El perfil de seguridad era manejable”, concluyó el Dr. Facon.
Lenalidomida en terapia de mantenimiento
El papel de la lenalidomida en la terapia de mantenimiento en pacientes con mieloma múltiple (MM) fue investigado por Preet Paul Singh, MD, Rochester, en una revisión sistemática y un metaanálisis [3]. “Revisamos los datos de cinco ensayos controlados aleatorios (ECA), incluidos cuatro estudios de fase III. En total, la población de pacientes incluía a 1935 personas que ya habían recibido un trasplante autólogo de células madre o sólo terapia de inducción.”
El metaanálisis concluye que la supervivencia libre de progresión se prolonga significativamente con lenalidomida en comparación con placebo/sin mantenimiento (p<0,001). Además, se produjo una mejora moderada pero significativa de la supervivencia global (p=0,013). Aumentó el riesgo de efectos secundarios de grado 3 y 4, incluido un aumento del doble en el número de neoplasias malignas primarias posteriores. “Además, la gran heterogeneidad en el cálculo de la supervivencia global dentro de los distintos protocolos de estudio limita el valor informativo del metaanálisis”, concluye Singh.
Mieloma múltiple recidivante y refractario
“La supervivencia de los pacientes con MM que son refractarios a las opciones de tratamiento actuales es corta [4]”, introdujo su presentación el Dr. Jesús F. San Miguel, de Salamanca [5]. “La profundidad de la respuesta desempeña un papel fundamental en la mejora de los resultados. La pomalidomida es un agente inmunomodulador oral con tres modos de acción principales: actividad antimieloma directa, inhibición del soporte de células estromales e inmunomodulación [6]”.
La FDA ha aprobado la pomalidomida para pacientes con mieloma múltiple en recaída/refractario (MMRR) con ≥2 tratamientos previos (incluidos lenalidomida y bortezomib y progresión de la enfermedad después o en los 60 días siguientes a la finalización de la última línea de tratamiento). La Comisión Europea siguió su ejemplo a mediados de 2013. Un ECA de fase III llamado MM-003 ha demostrado ahora aumentos significativos en la supervivencia libre de progresión (criterio de valoración primario) y global (criterio de valoración secundario) de los pacientes que tomaban pomalidomida más dosis bajas de dexametasona frente a dosis altas de dexametasona. El fármaco se toleró relativamente bien. En concreto, el diseño del estudio fue el siguiente:
Brazo A: 302 pacientes con pomalidomida y dosis bajas de dexametasona
Brazo B: 153 pacientes con dosis altas de dexametasona.
Las características de los pacientes estaban equilibradas en los dos grupos. La mediana del número de terapias previas fue de cinco. El 75% de los pacientes eran refractarios al bortezomib y la lenalidomida.
Resultados: El brazo A mostró una prolongación significativa de la supervivencia libre de progresión (criterio de valoración primario). La supervivencia global también mejoró en todos los subgrupos analizados. Esto fue significativo especialmente en pacientes con ≤3 tratamientos previos y en aquellos que eran refractarios de última línea a la lenalidomida. La ORR, otro criterio de valoración secundario, también mostró un aumento significativo en el brazo A. Además, 17 pacientes (6%) lograron una respuesta parcial muy buena. Además, 17 pacientes (6%) lograron una respuesta parcial muy buena.
“En este colectivo fuertemente pretratado, la pomalidomida con dosis bajas de dexametasona mostró una eficacia consistente, independientemente del número o tipo de terapias previas. Por lo tanto, la combinación debe considerarse el tratamiento estándar para los pacientes con MMRR. Se observaron beneficios significativos en la supervivencia global de los pacientes que recibieron esta combinación de forma precoz y en aquellos que eran refractarios a la lenalidomida. Es importante destacar que la lenalidomida como última terapia previa no afectó negativamente a las tasas de respuesta o supervivencia”, concluyó el Dr. San Miguel.
Lenalidomida en SMD y LDCBD
En la ASH también se presentaron resultados sobre la lenalidomida en el tratamiento del sindroma mielodisplásico (SMD) [7] y el linfoma difuso de células B grandes [8].
La eficacia y seguridad de la lenalidomida en pacientes con SMD dependientes de transfusión con riesgo bajo o intermedio y del(5q) fueron confirmadas por dos grandes ensayos multicéntricos (MDS-003, MDS-004) [9, 10]. En un análisis con 181 pacientes, se examinaron ahora más de cerca los factores individuales. Podría demostrarse: En aquellos pacientes con SMD de riesgo bajo o Int-1 definidos por el IPSS, del(5q)/del(5q) más una anomalía adicional, el logro de una respuesta citogenética con lenalidomida se relacionó con una “independencia de transfusión de glóbulos rojos” (RBC-TI) de ≥26 semanas, así como con un menor riesgo de leucemia mieloide aguda (LMA) o muerte. Aunque se necesitan más estudios debido al pequeño tamaño de la muestra, los datos proporcionan, no obstante, más pruebas a favor de la lenalidomida como agente modificador de la enfermedad en pacientes con SMD dependientes de la transfusión de glóbulos rojos.
“La norma para el linfoma difuso de células B grandes (LDCBG) más antiguo y no tratado es el régimen RCHOP21, es decir, rituximab, ciclofosfamida, hidroxidaunorrubicina, vincristina más prednisolona. Sin embargo, el 40% de los pacientes experimentan un fracaso. La lenalidomida (L) mostró actividad en el DLBCL muy pretratado, y los datos in vivo e in vitro pusieron de relieve el sinergismo con el rituximab”, afirma Annalisa Chiappella, de Turín. Un estudio de fase I concluyó que la LRCHOP21 puede ser una opción de tratamiento plausible para el DLBCL de mayor edad no tratado [11]. Ahora estos resultados han sido confirmados por un estudio de fase II presentado en ASH: la terapia fue con 15 mg de lenalidomida más RCHOP21. Tras seis ciclos (cada uno del día 1 al 14), la ORR fue del 92%, la remisión completa del 86% y la remisión parcial del 6%. La tasa de supervivencia global a dos años fue del 92% y la tasa libre de progresión del 80%. La toxicidad hematológica y extrahematológica fue leve.
Así que, en resumen, la LRCHOP21 es eficaz, según Chiappella. Esto también fue evidente en la comparación de los subgrupos denominados “similares a las células B de centro germinal” (GCB): “Los datos son alentadores y justifican un futuro ensayo de fase III que compare LRCHOP21 con RCHOP21 en el DLBCL no GCB no tratado”.
Fuente: 55ª Reunión Anual de la ASH, 7-10 de diciembre de 2013, Nueva Orleans
Literatura:
- Facon T, et al: Initial Phase 3 Results Of The First (Frontline Investigation Of Lenalidomide + Dexamethasone Versus Standard Thalidomide) Trial (MM-020/IFM 07 01) In Newly Diagnosed Multiple Myeloma (NDMM) Patients (Pts) Ineligible For Stem Cell Transplantation (SCT). Resumen nº 2 de la ASH.
- Rajkumar SV, et al: Lenalidomida más dosis altas de dexametasona frente a lenalidomida más dosis bajas de dexametasona como terapia inicial para el mieloma múltiple de diagnóstico reciente: un ensayo controlado aleatorio abierto. Lancet Oncol 2010 Ene; 11(1): 29-37. doi: 10.1016/S1470-2045(09)70284-0. epub 2009 oct 21.
- Singh PP, et al: Terapia de mantenimiento con lenalidomida en el mieloma múltiple: un metaanálisis de ensayos aleatorizados. Resumen nº 407 de la ASH.
- Kumar SK, et al: Risk of progression and survival in multiple myeloma relapsing after therapy with IMiDs and bortezomib: a multicenter international myeloma working group study. Leucemia 2012 Ene; 26(1): 149-157. doi: 10.1038/leu.2011.196. Epub 2011 Jul 29.
- San Miguel JF, et al: Patient Outcomes By Prior Therapies and Depth Of Response: Analysis Of MM-003, A Phase 3 Study Comparing Pomalidomide + Low-Dose Dexamethasone (POM + LoDEX) Vs High-Dose Dexamethasone (HiDEX) In Relapsed/Refractory Multiple Myeloma (RRMM). Resumen nº 686 de la ASH.
- Quach H, et al: Mecanismo de acción de los fármacos inmunomoduladores (IMiDS) en el mieloma múltiple. Leucemia 2010 Ene; 24(1): 22-32. doi: 10.1038/leu.2009.236. Epub 2009 Nov 12.
- Sekeres MA, et al: Association Of Cytogenetic Response (CyR) With RBC Transfusion-Independence (RBC-TI) And AML-Free Survival In Lenalidomide (LEN)-Treated Patients (Pts) With IPSS Low-/Int-1-Risk Myelodysplastic Syndromes (MDS) With Del(5q). Resumen nº 390 de la ASH.
- Chiappella A, et al: Final Results Of Phase II Study Of Lenalidomide Plus Rituximab-CHOP21 In Elderly Untreated Diffuse Large B-Cell Lymphoma Focusing On The Analysis Of Cell Of Origin: REAL07 Trial Of The Fondazione Italiana Linfomi. Resumen nº 850 de la ASH.
- List A, et al: Lenalidomida en el síndrome mielodisplásico con deleción del cromosoma 5q. N Engl J Med 2006 Oct 5; 355(14): 1456-1465.
- Fenaux P, et al: A randomized phase 3 study of lenalidomide versus placebo in RBC transfusion-dependent patients with low-/Intermediate-1-risk myelodysplastic syndromes with del5q. Sangre 2011 Oct 6; 118(14): 3765-3776. doi: 10.1182/blood-2011-01-330126. epub 2011 Jul 13.
- Chiappella A, et al: La lenalidomida más ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisona y rituximab es segura y eficaz en pacientes ancianos no tratados con linfoma difuso de células B grandes: un estudio de fase I de la Fondazione Italiana Linfomi. Haematologica 2013 nov; 98(11): 1732-1738. doi: 10.3324/haematol.2013.085134. Epub 2013 Jun 28.
InFo Oncología y Hematología 2014; 2(1): 28-30
