Datos actuales y opiniones de expertos sobre el objetivo terapéutico de la remisión

El tratamiento de las enfermedades reumáticas inflamatorias ha mejorado significativamente en los últimos años con el desarrollo de tratamientos específicos [1]. Pero, ¿hasta qué punto es realista lograr la remisión hoy en día? El siguiente informe ofrece un resumen de los datos actuales y las valoraciones de diversos expertos sobre el objetivo terapéutico de la remisión en la artritis reumatoide, la artritis psoriásica y la espondiloartritis.

Las enfermedades reumáticas inflamatorias crónicas artritis reumatoide (AR), artritis psoriásica (APs) y espondiloartritis anquilosante (EA) son dolorosas y deterioran gravemente la calidad de vida de los afectados. Sin el tratamiento adecuado, las enfermedades pueden causar daños permanentes en las articulaciones y provocar discapacidad [2-4]. Debido a la heterogeneidad de los patrones de la enfermedad, el tratamiento de la AR, la APs y la EA es complejo y a menudo requiere varios enfoques terapéuticos diferentes [4-6]. Además de los inhibidores del factor de necrosis tumoral
(TNFi), el inhibidor selectivo de la cinasa Janus (JAKi) upadacitinib (UPA) también puede utilizarse en Suiza en las tres indicaciones [7, 8]. El objetivo último de la terapia es lograr la remisión, un estado en el que la enfermedad está completamente inactiva o tan inactiva que el paciente ya no la nota [5, 6, 9].

Más de uno de cada cuatro pacientes de AR con APU en remisión [10]

En la AR, el logro de la remisión en los ensayos clínicos suele definirse por una puntuación de actividad de la enfermedad de 28 articulaciones (DAS28) < 2,6 [11]. Se consiguió una remisión de la DAS28-CRP < 2,6 en el 29% de los pacientes con AR tratados con UPA (15 mg, 1 vez al día) y metotrexato (MTX) durante 12 semanas en el ensayo aleatorizado de fase III SELECT-COMPARE que previamente habían tenido una respuesta inadecuada al MTX. La tasa de remisión fue del 18% con adalimumab (ADA) y MTX y del 6% con placebo (PBO) y MTX (ambos P ≤ 0,001) [10]. Tras 156 semanas, el 32% de los pacientes del brazo UPA + MTX y el 22% de los pacientes del brazo ADA + MTX estaban en remisión (P < 0,001) [12].

Además, con UPA como monoterapia, el 28% de los pacientes con AR con una respuesta inadecuada al MTX lograron una remisión DAS28-CRP < 2,6 a las 14 semanas en el ensayo aleatorizado de fase III SELECT-MONOTHERAPY, en comparación con el 8% de los pacientes en monoterapia con MTX (P ≤ 0,0001). [13]

La remisión en la AR puede lograrse incluso tras el fracaso del TNFi [14]

Un análisis post-hoc de subgrupos de 568 pacientes con TNFi-IR de los estudios de fase III SELECT-BEYOND, SELECT-CHOICE y SELECT-COMPARE [10, 15, 16] presentado en la Convergencia del Colegio Americano de Reumatología (ACR) muestra que el UPA también puede lograr la remisión en pacientes con AR que han respondido de forma inadecuada o son intolerantes al tratamiento con un TNFi (TNFi-IR): Después de 12 semanas, el 30,1 %, el 30,4 % y el 28,3 % de los pacientes tratados con UPA (15 mg, 1 vez al día) en los tres estudios habían logrado la remisión de la DAS28-CRP ( Figura 1 ). A las 24 semanas, era del 34,9%, 46,8% y 32,1% de los pacientes, respectivamente [14].

Figura 1: Tasas de remisión (DAS28-CRP < 2,6) en pacientes con AR que recibieron upadacitinib (15 mg, 1 vez al día) y que previamente habían tenido una respuesta inadecuada o eran intolerantes a un TNFi, en un análisis post hoc de subgrupos de los ensayos de fase III SELECT-BEYOND, SELECT-CHOICE y SELECT-COMPARE. Adaptado de [14].

Perfil de seguridad de la UPA en la AR [17]

El análisis integrado de seguridad de cinco ensayos SELECT en los que se trató con UPA a 3.834 pacientes con AR durante un total de más de 4.000 pacientes-año mostró un perfil de seguridad comparable de UPA (15 mg, 1 vez al día) y ADA en términos de infecciones graves, neoplasias malignas, acontecimientos cardiovasculares graves (MACE) y tromboembolismo venoso (TEV), pero reveló una mayor incidencia de herpes zoster y elevación de los niveles de creatina fosfoquinasa con UPA. [17].

Mejores tasas de remisión en la APs con UPA frente a PBO [18]

En los ensayos clínicos de la APs, los criterios de actividad mínima de la enfermedad (MDA), que abarcan todo el espectro de la enfermedad psoriásica, y la puntuación de la actividad de la enfermedad en la artritis psoriásica (DAPSA), que sólo cartografía la afectación articular, se utilizan para evaluar si un paciente está en remisión [19].

En el ensayo aleatorizado de fase III SELECT-PsA-1 de 1705 pacientes con APs que habían respondido de forma inadecuada o eran intolerantes a los fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAME ) no biológicos, el 37% de los pacientes en tratamiento con AUP (15 mg, 1 vez al día) cumplieron 5 de los 7 criterios de ADM tras 24 semanas, lo que puede interpretarse como remisión. Esto lo consiguieron el 33% de los pacientes del brazo ADA (40 mg, cada 2 semanas) y el 12% del brazo PBO (Figura 2) [18]. La remisión de la DAPSA (≤ 4 puntos) en este punto temporal había sido alcanzada por el 11% de los pacientes en UPA, el 10% en ADA y el 3% en PBO (P < 0,05 UPA vs PBO) [20].

Como muestra el análisis actual del ensayo SELECT-PsA-1, al cabo de 2 años, el 42% de los pacientes en tratamiento con UPA y el 38% de los pacientes en tratamiento con ADA se encontraban en remisión de la MDA (sin diferencias significativas) [21].

La remisión es posible para los pacientes con APs tras el fracaso biológico [20]

Que los pacientes con APs pueden beneficiarse del tratamiento con UPA incluso tras el fracaso biológico lo demuestran los resultados del ensayo aleatorizado de fase III SELECT-PsA-2 con 641 pacientes que habían respondido de forma inadecuada o eran intolerantes a al menos un FAME biológico [22]. También en esta población de pacientes, la tasa de respuesta MDA a las 24 semanas fue más de un 22% superior con UPA que con placebo (25% frente a 2%; p < 0,05) (figura 2). En la remisión DAPSA se encontraban el 7% de los pacientes tratados con UPA y ninguno de los que recibieron OBP (P < 0,05) [20]. Después de 3 años, el 31,1% de los pacientes tratados con UPA mostraron una remisión de la MDA. [23].

El perfil de seguridad de la UPA en la APs fue comparable al de la ADA a los 3 años, según un análisis integrado de los ensayos SELECT-PsA-1 y -2, excepto por la aparición más frecuente de herpes zóster e infecciones oportunistas con la UPA. Las tasas de neoplasias, MACE, TEV y muertes fueron comparables en UPA y ADA [24].

Figura 2: Tasas de remisión de MDA y DAPSA a las 24 semanas en pacientes con APs que recibieron placebo, upadacitinib o adalimumab en los ensayos aleatorizados de fase III SELECT-PsA-1 y SELECT-PsA-2. Análisis post hoc con 1386 pacientes. * valor P nominal < 0,05 (UPA frente a PBO) SELECT-PsA-1: pacientes que tuvieron una respuesta inadecuada o fueron intolerantes a al menos 1 FAME no biológico; SELECT-PsA-2: pacientes que tuvieron una respuesta inadecuada o fueron intolerantes a al menos 1 FAME biológico. MDA: Actividad mínima de la enfermedad, 5 de 7 criterios cumplidos; DAPSA-REM: ≤ 4 puntos según la Disease Activity in Psoriatic Arthritis; ADA EOW: Adalimumab (40 mg, bisemanal) PBO: Placebo; UPA: Upadacitinib QD (15 mg, 1 vez al día). Adaptado de [20].

La UPA en la EA consigue tasas de remisión significativamente más altas que el placebo [25, 26].

En la EA, alcanzar una puntuación de actividad de la enfermedad de la espondilitis anquilosante (ASDAS) < 1,3 se considera remisión en los ensayos clínicos. El ASDAS tiene en cuenta el dolor de espalda, el dolor y la inflamación articular periférica, la rigidez matutina y el nivel de proteína C reactiva (PCR) [27].

Al final de la fase doble ciego de 14 semanas del ensayo aleatorizado de fase IIb/III SELECT-AXIS 1 en 187 pacientes con EA que previamente habían respondido de forma inadecuada a los antiinflamatorios no esteroideos (AINE), el 16% de los pacientes en tratamiento con UPA (15 mg, 1 vez al día) estaban en remisión ASDAS < 1,3. Esto no se consiguió en ningún paciente que recibiera OBP (P < 0,0001) [25]. Tras 64 semanas, más de uno de cada tres pacientes del brazo UPA había alcanzado la remisión [28].

El ensayo aleatorizado de fase III SELECT-AXIS 2 incluyó a 420 pacientes con EA que habían tenido una respuesta inadecuada o eran intolerantes a los biológicos. Aquí, la tasa de remisión ASDAS < 1,3 tras 14 semanas fue del 13% en el brazo UPA y del 2% en el brazo PBO (P = 0,0001) [26]. Tampoco se registraron nuevas señales de seguridad para el AUP en los dos estudios de AS [25, 26].

Conclusión

Como demuestran los datos de los estudios actuales, la AUP puede permitir que una proporción significativa de pacientes de las tres indicaciones AR, APs y EA alcancen el objetivo terapéutico de la remisión, incluso si previamente han respondido de forma inadecuada a un biológico [10, 14, 18, 20, 25, 26]. Además, el perfil de seguridad del AUP es comparable al del AAD en cuanto a infecciones graves, MACE, neoplasias malignas y TEV [17, 24-26]. En conjunto, el JAKi muestra un perfil beneficio-riesgo favorable y, debido también a su administración oral una vez al día, ofrece una valiosa adición al repertorio de tratamiento en las enfermedades reumáticas inflamatorias crónicas [7, 29].

Literatura

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2 Gudu T et al. Calidad de vida en la artritis psoriásica. Expert Rev Clin Immunol, 2018. 14(5): p. 405-417.
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7. Resumen actual de las características del producto RINVOQ (upadacitinib) en www.swissmedicinfo.ch.
8. resumen actual de las características del producto para HUMIRA (adalimumab) en www.swissmedicinfo.ch.
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10 Fleischmann R et al. Upadacitinib frente a placebo o adalimumab en pacientes con artritis reumatoide y una respuesta inadecuada al metotrexato: resultados de un ensayo de fase III, doble ciego, aleatorizado y controlado. Artritis Reumatol, 2019. 71(11): p. 1788-1800
11 Smolen JS et al. Artritis reumatoide. Nat Rev Dis Primers, 2018. 4: p. 18001.
12 Fleischmann R et al. Seguridad y eﬃcacia a largo plazo de upadacitinib o adalimumab en pacientes con artritis reumatoide: resultados a 3 años del estudio SELECT-COMPARE. RMD Open, 2022. 8(1):e002012.
13 Smolen JS et al. Upadacitinib como monoterapia en pacientes con artritis reumatoide activa y respuesta inadecuada al metotrexato (SELECT-MONOTHERAPY): un estudio de fase 3 aleatorizado, controlado con placebo y doble ciego. Lancet, 2019. 393(10188): p. 2303-2311.
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