De la sospecha a la gestión adecuada

El síndrome de Lynch, también conocido como HNPCC (cáncer colorrectal hereditario sin poliposis), es la causa hereditaria más común de cáncer colorrectal en todo el mundo. Además de la cirugía preventiva, la aspirina también se utiliza para la profilaxis del cáncer. ¿Cuándo debe pensar en el síndrome de Lynch y qué debe hacer si lo sospecha?

El síndrome de Lynch, que se hereda de forma autosómica dominante, aumenta considerablemente el riesgo de desarrollar varios tipos de cáncer. Además de los carcinomas endometriales y colorrectales, también son frecuentes otras enfermedades malignas como los tumores ováricos, pancreáticos o gástricos (Tab. 1) . Aunque las mutaciones que componen el síndrome HNPCC son raras en la población, con una prevalencia de 1:270 a 1:440, representan sin embargo la predisposición hereditaria al cáncer más frecuente de todas [1]. El diagnóstico precoz y las medidas preventivas que impliquen a toda la familia pueden evitar las enfermedades malignas.

Reparación defectuosa del ADN

En los individuos afectados puede detectarse un defecto genético en la reparación del ADN, que se refleja en un alargamiento de los segmentos repetitivos de ADN, los llamados microsatélites. Estos difieren entre el tejido tumoral y el tejido sano en los pacientes con HNPCC, lo que se denomina “inestabilidad de microsatélites” (MSI). Por lo tanto, la presencia de un MSI de este tipo con sospecha clínica simultánea tiene muchas probabilidades de indicar un síndrome de Lynch [2]. Hasta ahora, se conocen cuatro genes de reparación de errores de emparejamiento del ADN (MMR) cuyas mutaciones en la línea germinal conducen al desarrollo del HNPCC: MLH1, MSH2, MSH6 y PMS2. Además, una deleción de la línea germinal del gen EPCAM es una posible causa, que también provoca una pérdida de la proteína MSH2 en el tumor (Fig. 1) . Una pérdida de expresión correspondiente en las células tumorales puede demostrarse mediante inmunohistoquímica y el diagnóstico confirmarse posteriormente mediante genética molecular [2]. La identificación de la mutación familiar es de gran importancia, ya que no sólo afecta al propio paciente, sino también a toda su familia. Permite realizar pruebas predictivas a familiares sanos, que es lo que posibilita las medidas preventivas en primer lugar. El riesgo de contraer la enfermedad difiere según la mutación y la edad. Esto puede calcularse individualmente utilizando la base de datos prospectiva del síndrome de Lynch [3].

Debido a la herencia autosómica dominante, suele haber una copia defectuosa del gen desencadenante en la línea germinal, que se transmite con una probabilidad del 50%. Si se producen mutaciones somáticas, es decir, aleatorias, en la segunda copia génica -originalmente funcional-, se produce el defecto de reparación del ADN descrito y, por tanto, una degeneración maligna acelerada. Así pues, se necesitan acontecimientos desfavorables adicionales para que se desarrolle el cáncer. Este mecanismo explica en particular la acumulación de carcinomas colorrectales, ya que la dinámica de formación de adenomas representa probablemente un factor de riesgo independiente [4].

El lobo con piel de cordero

Pero, ¿cuándo tienen sentido las pruebas genéticas? ¿Cuáles son los signos clínicos que sugieren la presencia del síndrome de Lynch? A diferencia de otros síndromes como la poliposis adenomatosa familiar coli (PAF), en el síndrome HNPCC no existen rasgos fenotípicos claros que sugieran una enfermedad hereditaria. Suele haber sólo adenomas o carcinomas aislados, que son clínicamente indistinguibles de los tumores esporádicos. Sólo con la aparición de varios tumores malignos, debido a la edad a menudo joven de los afectados o a unos antecedentes familiares llamativos, puede sospecharse la existencia del síndrome de Lynch [5]. Por ejemplo, la edad media de diagnóstico del cáncer colorrectal es de 45 años y en aproximadamente el 30% de los casos se añade otro tumor típico en un plazo de diez años [6]. En general, los tumores asociados al HNPCC son en su mayoría adenocarcinomas; en el intestino, se producen preferentemente en el hemicolon derecho.

Para facilitar la identificación de los pacientes de riesgo, a lo largo de los años se han desarrollado varias puntuaciones diagnósticas, en particular los Criterios de Ámsterdam y las Directrices de Bethesda. Además, existe el modelo PREMM para el cálculo de probabilidades. El elemento central de todos estos sistemas es un historial familiar detallado. Para cumplir los criterios de Amsterdam II, que son suficientes para el diagnóstico del HNPCC, al menos tres familiares deben tener un cáncer asociado al síndrome de Lynch, al menos dos generaciones consecutivas deben estar afectadas y al menos un miembro de la familia debe haber padecido la enfermedad antes de los 50 años (resumen 1) [7]. En los casos menos claros, las Directrices de Bethesda ayudan a identificar a las personas potencialmente afectadas y a orientarlas hacia los diagnósticos adecuados (Visión general 2). Con la creciente disponibilidad del análisis MSI, que hoy en día ya se realiza de forma rutinaria en muchos carcinomas, estas directrices están perdiendo su significado, pero siguen siendo importantes en la evaluación clínica de los resultados [7]. Esto se debe a que la inestabilidad de microsatélites no prueba el síndrome de Lynch, ya que se da en el 10-15% de todos los carcinomas de colon y en el 15-20% de todos los carcinomas de endometrio [5].

Inestabilidad de microsatélites detectada… ¿y ahora?

Si se detecta una inestabilidad de microsatélites o una deficiencia de las proteínas MMR en el tumor de un paciente sospechoso de padecer el síndrome de Lynch, está indicado realizar pruebas genéticas para detectar mutaciones desencadenantes. Éstos, así como el asesoramiento genético, son servicios obligatorios prestados por la caja del seguro de enfermedad, siempre que se cumplan las condiciones para el esclarecimiento genético [1]. Si se encuentra una mutación para la que se ha establecido un vínculo claro con la enfermedad, también se deben recomendar pruebas específicas a los miembros de la familia. En este contexto, los cambios genéticos de significado (aún) desconocido resultan problemáticos. En este caso, la prevención se basa en el historial médico personal y los antecedentes familiares y no en el resultado de la prueba genética. Por lo tanto, el procedimiento es el mismo que en el caso de un hallazgo discreto; no se deben realizar pruebas a los miembros de la familia.

A falta de terapias específicas, el tratamiento de los tumores malignos se basa principalmente en las recomendaciones que también se aplican a las enfermedades tumorales esporádicas. Sin embargo, en las fases avanzadas se utilizan cada vez más los inhibidores de los puntos de control. Por ejemplo, el pembrolizumab está aprobado como monoterapia para el tratamiento de primera línea del cáncer colorrectal metastásico con MSI elevado o reparación defectuosa de los errores de emparejamiento del ADN [8]. En cuanto al uso de más inmunoterapéuticos y al valor de la inestabilidad de microsatélites como marcador predictivo, cabe esperar datos apasionantes en los próximos años.

Prevención y detección precoz

Las pruebas genéticas del síndrome de Lynch dan lugar a una larga cola de rata de recomendaciones para un mayor cribado del cáncer. También se aplican a los familiares portadores de la mutación correspondiente. Además de un estilo de vida saludable y medidas para la detección precoz, también se recurre a la cirugía preventiva y a la medicación. Las colonoscopias y los exámenes ginecológicos regulares deberían prevenir el cáncer colorrectal y de endometrio. También se recomienda el cribado del Helicobacter pylori (Visión general 3). Actualmente no existe una detección precoz eficaz para el carcinoma de ovario, que también se da con frecuencia, ni para los tumores uroteliales. Esto hace que sea aún más importante sensibilizar a los afectados sobre los síntomas correspondientes y, dependiendo de la enfermedad tumoral en la familia, aplicar medidas adicionales de seguimiento.

En algunos casos, se realiza una histerectomía profiláctica con o sin anexectomía una vez finalizada la planificación familiar. A veces también se recurre a resecciones ampliadas del colon. La conclusión es que el beneficio de la cirugía preventiva para el síndrome de Lynch no está claro y debe sopesarse individualmente [1]. También faltan datos fiables sobre el uso profiláctico de la aspirina, especialmente sobre la dosis y la duración de la administración. Según los resultados a largo plazo del estudio CAPP II, la ingesta diaria de 600 mg de ácido acetilsalicílico reduce significativamente el riesgo de todas las neoplasias malignas asociadas al HNPCC tras un periodo de latencia de unos cuatro años. Este efecto parece durar unos diez años tras dos años de administración, incluso sin administración posterior [9]. Con el CAPP III, actualmente se está realizando un estudio para evaluar dosis más bajas.

Aunque en los últimos años se ha avanzado mucho en el diagnóstico genético y el tratamiento posterior de los pacientes con síndrome de Lynch, especialmente en los centros, es probable que el síndrome siga estando infradiagnosticado [10]. Para contribuir significativamente a mejorar la atención a los afectados, podemos hacer una cosa por encima de todo: Piense en ello.

Literatura:

1. SAKK: Guía de asesoramiento Síndrome de Lynch 2021. www.sakk.ch/sites/default/files/2020-11/Leitfaden%20Lynch-Syndrom.pdf. (última consulta 08.05.2021)
2. UKB, Instituto de Genética Humana: HNPCC / Síndrome de Lynch. www.humangenetics.uni-bonn.de/de/beratung/erbliche-tumorerkrankungen/krankheitsbilder/hnpcc-lynch-syndrom (última consulta: 08.05.2021)
3. Base de datos prospectiva del síndrome de Lynch (PLSD): riesgo acumulado de cáncer por edad, variante genética y sexo en portadoras sometidas a colonoscopia. www.plsd.eu.
4. Engel C, et al: Eficacia de la vigilancia colonoscópica anual en individuos con cáncer colorrectal hereditario no polipósico. Clin Gastroenterol Hepatol. 2010; 8(2): 174-182.
5. Steinke V, et al: Cáncer colorrectal hereditario sin poliposis. Dtsch Arztebl Internacional. 2013; 110(3): 32-8.
6. Lynch HT, et al: Revisión del síndrome de Lynch: historia, genética molecular, cribado, diagnóstico diferencial y ramificaciones médico-legales. Clin Genet. 2009; 76(1): 1-18.
7. Livstone EM: Síndrome de Lynch 2019. Manual MSD. www.msdmanuals.com/de/profi/gastrointestinale-erkrankungen/tumoren-des-gastrointestinaltrakts/lynch-syndrom (último acceso 08.05.2021)
8. Información sobre medicamentos de swissmedic, la Agencia Suiza de Productos Terapéuticos. www.swissmedicinfo.ch (último acceso 08.05.2021)
9. Burn J, et al: Prevención del cáncer con aspirina en el cáncer colorrectal hereditario (síndrome de Lynch), seguimiento a 10 años y datos basados en registros a 20 años en el estudio CAPP2: un ensayo doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo. The Lancet. 2020; 395(10240): 1855-1863.
10. Morrow A, et al: Understanding implementation success: protocol for an in-depth, mixed-methods process evaluation of a cluster randomised controlled trial testing methods to improve detection of Lynch syndrome in Australian hospitals. BMJ Open. 2020; 10(6): e033552.
11. Vasen HF, et al: Nuevos criterios clínicos para el cáncer colorrectal hereditario sin poliposis (HNPCC, síndrome de Lynch) propuestos por el grupo de colaboración internacional sobre el HNPCC. Gastroenterología. 1999; 116(6): 1453-1456.
12. Umar A, et al: Directrices de Bethesda revisadas para el cáncer colorrectal hereditario sin poliposis (síndrome de Lynch) y la inestabilidad de microsatélites. J Natl Cancer Inst. 2004; 96(4): 261-268.

InFo ONCOLOGÍA Y HEMATOLOGÍA 2021; 9(3): 37-39