Los receptores del factor de crecimiento epidérmico se encuentran en la piel y las glándulas sebáceas, la tirosina quinasa (TK) en la piel queratinizada, las mucosas y el cabello, por lo que también son dianas de los fármacos oncológicos inhibidores del EGFR y la TK (TKI). Por ello, la mayoría de los pacientes en tratamiento con TKI sufren efectos secundarios en la piel y el cabello; los cambios pueden ser tan drásticos que obliguen a interrumpir o abandonar la valiosa terapia. Un mejor conocimiento de estos fármacos, la formación de los profesionales en oncología y dermatología, con profilaxis y la formación de los pacientes podrían contrarrestarlo y mejorar la aceptación y el éxito terapéutico.
Hace tiempo que se produjo la llegada de nuevos fármacos oncológicos que bloquean específicamente marcadores, receptores y señales. Desde aproximadamente la década de 1990, se sabe que las tirosina quinasas (TK) desreguladas desempeñan a menudo un papel clave en el desarrollo de enfermedades tumorales. Por ello, los inhibidores del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) y los inhibidores de la tirosina quinasa (TKI) desempeñan un papel cada vez más importante en la terapia de los tumores. Sustituir o complementar los agentes quimioterapéuticos tóxicos con estas nuevas sustancias tiene mucho éxito, pero, en lo que respecta a la piel, también tiene muchos efectos secundarios. Los receptores del factor de crecimiento epidérmico se encuentran en la piel y las glándulas sebáceas, la tirosina quinasa en la piel queratinizada, las células pigmentarias, las mucosas y el cabello; por tanto, también son dianas de los oncológicos inhibidores del EGFR y la TK.
Los TKI son un grupo muy heterogéneo y algunos también muestran inhibición de varios TK, los denominados “inhibidores múltiples de la tirosina quinasa”. Cada TKI tiene su propio espectro de efectos secundarios. Áreas de aplicación o disponer de una aprobación
- Sunitinib para el carcinoma de células renales y el GIST
- Sorafenib para el carcinoma de células renales y hepatocelular
- Imatinib para la leucemia mieloide crónica, los tumores del estroma gastrointestinal (GIST), la leucemia linfoblástica aguda BCR-ABL-positiva, etc.
- Lapatinib para el cáncer de mama HER2 positivo
- Erlotinib para el cáncer de pulmón no microcítico y el cáncer de páncreas
- Gefitinib para el cáncer de pulmón no microcítico con mutaciones activadoras del EGFR
- Pazopanib para el carcinoma de células renales y los sarcomas
- Nilotinib, dasitinib (y LLA BCR-SBL pos.), bosutinib, ponatinib para la leucemia mieloide crónica
- Gefitinib y critozinib para el cáncer de pulmón no microcítico (gefitinib: con mutaciones activadoras del EGFR, critozinib: TU ALK-positivo).
A continuación se enumeran los preparados que muestran con especial frecuencia efectos secundarios cutáneos.
Sunitinib (Sutent®): El efecto más común sobre la piel es el desarrollo de la reacción en manos y pies (Fig. 1), que ya se produce al cabo de 5 a 42 días y en casi el 50% de las personas tratadas (Tab. 1).
La mucositis es el segundo efecto secundario más frecuente, y suele haber hinchazón de la cara en la 1ª a la 18ª semana. Especialmente con el sunitinib, se observa un color amarillento y alteraciones en la pigmentación del cabello. Aquí se producen los denominados pelos de tigre porque durante los ciclos de terapia los pelos se despigmentan y vuelven a producir el color normal durante las pausas de la terapia, lo que da lugar a un patrón de rayas característico. Las hemorragias en astilla y la distrofia de las uñas (Fig. 2), el eccema papular en el tronco y la caída del cabello se dan en alrededor del 10% de los pacientes. Los fenómenos son la pérdida de lentigos y de queratosis seborreicas, que también expresan fuertemente la TK.
Sorafenib (Nexavar®): De nuevo, los callos dolorosos e inflamatorios son la queja más común en la mitad de los pacientes. Un tercio experimenta efluvio difuso, que puede durar hasta la semana 16 , y una cuarta parte experimenta una erupción en el cuerpo (Fig. 3) o sinusitis oral (Tab. 2) . La xerosis de la piel y el eczema parecen producirse con más frecuencia que con el sunitinib.
Imatinib (Glivec®): El efecto secundario más frecuente sobre la piel es la aparición relativamente precoz de edema orbitario, que suele durar toda la terapia (Fig. 4). Ya después de cinco o seis semanas comienzan, a veces de forma bastante violenta, con eritema y descamación, un cuadro que se asemeja a una alergia de contacto. Afortunadamente, el edema sólo se presenta débilmente más adelante, pero supone un cambio de aspecto difícil de aceptar para los afectados. Los esteroides localmente débiles y las compresas refrescantes con Aqua d’Alibour pueden ayudar terapéuticamente en la fase aguda. Muy frecuente (aprox. 65%) es también el eccema xerótico a veces generalizado (tab. 3, fig. 5), que a menudo requiere tratamiento dermatológico. El picor también es un efecto secundario observado con frecuencia durante la terapia con imatinib. La rareza es una erupción llamada pitiriasis rosada.
Los cambios y su terapia en detalle
Queratosis palmoplantar: La reacción en manos y pies es muy común con los TKI, especialmente el sorafenib y el sunitinib, y es uno de los problemas destacados en la piel. En primer lugar, se hizo la analogía con el síndrome de eritrodisestesia palmoplantar inducido por la quimioterapia; sin embargo, en realidad se trata de una nueva entidad asociada a callositas en los sitios de presión, dolor y eritema de la palma y la planta. El daño tóxico que se produce en la piel con los agentes quimioterapéuticos -la necrosis unicelular en la epidermis- responde a los antioxidantes. Por el contrario, las reacciones de manos y pies bajo el TKI son inflamatorias y un intento exuberante de la piel por repararse a sí misma.
El tratamiento consiste en minimizar la hiperqueratosis y mantener la piel suave. Esto se consigue con el uso de preparados tópicos con un contenido de salicilato o urea de ≥5%, también de forma profiláctica. Las pomadas de esteroides de mayor potencia, como la mometasona o el diproprionato de clobetasol, que pueden aplicarse palmoplantarmente a diario, son eficaces contra la inflamación.
Eccema: Los pacientes en tratamiento con TKI e inhibición del EGFR experimentan un cambio fundamental en el estado de su piel hacia la xerosis y la susceptibilidad al eccema. No es infrecuente, y especialmente con el imatinib, que se desarrolle un eccema erosivo, que en ocasiones puede generalizarse. Por lo tanto, se recomienda hidratar regularmente la piel con pomadas que repongan los lípidos desde el principio de la terapia. En casos de xerosis y piel eccematosa, debe aumentarse el contenido lipídico del cuidado tópico, si es necesario con adiciones de antisépticos como el triclosán del 0,5% al 2% y/o ácido láctico promotor de barrera, urea o glicerina. En la fase aguda es necesario el tratamiento con pomadas de esteroides 1×/día, y luego dos veces por semana a intervalos.
Foliculitis: Son muy conocidos los cambios foliculíticos graves en la cara y el tronco con los inhibidores del EGFR. Aunque son mucho más raros, se observan con regularidad incluso en pacientes tratados con TKI. Además de evitar el calor y la exposición a los rayos UV, el tratamiento con esteroides tópicos de nivel medio a alto es una buena opción. Esto es así a pesar de que los cambios pueden ser muy similares a los del acné, y los esteroides en la cara normalmente sólo deben utilizarse con mucho cuidado. Es posible un tratamiento adicional con pimecrolimus en base de crema que ahorra esteroides y el tratamiento interno con tetraciclinas como la minociclina 2 × 50 mg/día es probablemente eficaz debido a las propiedades antiinflamatorias de estos fármacos.
Cabello: El efluvio difuso se observa principalmente con sorafenib. En teoría, evitar el calor y el sol sería útil, ya que con el aumento de la circulación en el cuero cabelludo, los TKI pueden reconocer las raíces del pelo como un objetivo (erróneo). Aparentemente, sin embargo, la caída del cabello es de duración limitada. Todavía no existe una terapia basada en pruebas.
Otros efectos secundarios: En general, son frecuentes los trastornos de las uñas, las mucosas y la pigmentación de la piel. Aunque la aparición de una tez amarillenta bajo el sunitinib o la despigmentación de la piel más oscura difícilmente pueden prevenirse, es útil cortarse las uñas y evitar traumatismos. Los esteroides tópicos en forma líquida pueden utilizarse contra la distrofia ungueal, también consecuencia del aumento de la detección de señales por los TKI y la inflamación asociada. Para las mucosas, las medidas complementarias como el enjuague con antisépticos como la clorhexidina son una ayuda contra las sobreinfecciones, y la aplicación de una pomada de tacrolimus podría ser una terapia eficaz. Para la mayoría de las terapias propuestas existe una amplia experiencia, pero no hay estudios para los que sea urgente ponerse al día.
Profilaxis
La profilaxis incluye protección UV para una mayor sensibilidad de la piel a los rayos solares. La protección mecánica de las manos y los pies contra las heridas y el consiguiente trastorno de cicatrización y riesgo de infección forma parte de ello, al igual que el uso de calzado blando y el cuidado regular de las manos y los pies con cremas que contengan urea para evitar la dolorosa formación de callos. Las actividades intensivas en fricción en el trabajo, la casa y el jardín deben reducirse al mínimo durante los ciclos de terapia y deben llevarse guantes. Al igual que en la prevención del pie diabético, deben evitarse los puntos de presión en el calzado. Pero el resto del tegumento también necesita una relubricación regular, ya que la piel se vuelve cada vez más xerótica, a menudo de forma irreversible, con la continuación de la terapia TKI. Las uñas deben cortarse cortas.
Conclusión
La mayoría de los pacientes en tratamiento con TKI sufren efectos secundarios en la piel y el cabello; los cambios pueden ser tan drásticos que lleven a interrumpir o abandonar la valiosa terapia. Un mejor conocimiento de estos nuevos fármacos y la formación de los profesionales de la oncología y los dermatólogos podrían contrarrestar esta situación. Aquí, la profilaxis y la información del paciente desempeñan un papel decisivo; esto favorece simultáneamente la aceptación de la terapia y el éxito de la terapia oncológica.
Bibliografía con el autor
Dr. Mark David Anliker
InFo Oncología y Hematología 2014; 2(1): 16-20
