En la jornada de formación avanzada “Pro y Contra en Endocrinología” celebrada en Biel, el Prof. Dr. med. Marc Donath, Médico Jefe de Endocrinología, Diabetología y Metabolismo del Hospital Universitario de Basilea, habló sobre el tema de la inflamación crónica en la diabetes tipo 2. Esbozó varias formas en las que la terapia podría influir en la inflamación y en los mediadores de la resistencia/secreción de insulina en el futuro.
Según el Prof. Dr. med. Marc Donath, Médico Jefe de Endocrinología, Diabetología y Metabolismo del Hospital Universitario de Basilea, se ha demostrado que en los islotes de los pacientes con diabetes de tipo 2 se produce una inflamación crónica. Dado que la expresión del antagonista del receptor de la interleucina-1 está reducida en los islotes pancreáticos y que las concentraciones elevadas de glucosa inducen la producción de interleucina-1β en las células beta pancreáticas humanas, la secreción de insulina, entre otras cosas, está alterada en estos individuos, pero también la proliferación celular. Se inicia la apoptosis de las células beta. Larsen et al. Por ello, [1] llevó a cabo un estudio con el antagonista recombinante del receptor de la interleucina-1 anakinra, que demostró que el bloqueo de la IL-1 mejoraba la glucemia y la función secretora de las células beta, por un lado, y reducía varios marcadores de inflamación sistémica como la interleucina-6 (IL-6, p<0,001) y la proteína C reactiva (PCR, p=0,002), por otro. Sin embargo, la sustancia activa no tuvo efecto sobre la resistencia a la insulina.
“Posteriormente, hubo más estudios que probaron el antagonismo de la IL-1, uno de ellos en pacientes prediabéticos con síndrome metabólico y resistencia a la insulina [2]. Se pudieron demostrar efectos sobre la inflamación y la secreción de insulina, pero ninguno sobre la sensibilidad a la insulina”, explicó el Prof. Donath. “Un nuevo ensayo de fase III (CANTOS) en el que participan 10 000 pacientes a lo largo de cuatro años persigue ahora la cuestión de si la inhibición de la citoquina proinflamatoria interleucina-1β es eficaz para prevenir los episodios cardiovasculares recurrentes. La diabetes de nueva aparición y la progresión de la diabetes también se están estudiando como criterios de valoración secundarios, lo que resulta interesante en nuestro contexto.”
El TNF-α como mediador de la resistencia a la insulina
En los años 90, se descubrió en ratones obesos que la inhibición del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) provocaba una retracción de la resistencia a la insulina y mejoraba el control glucémico. Poco después, un estudio doble ciego [3], pero con una potencia muy insuficiente, investigó la influencia de los anti-TNF-α en pacientes con sobrepeso y DMNID (“diabetes mellitus no insulinodependiente”, es decir, diabetes de tipo 2) y llegó a la aleccionadora conclusión de que la neutralización de la citocina en cuestión no tenía ningún efecto sobre la sensibilidad a la insulina de estos pacientes en un periodo de estudio de cuatro semanas. A éste le siguió otro estudio con poca potencia [4] y corta duración, que tampoco demostró tal efecto.
Posteriormente, en 2005 [5] y 2006 con una población de estudio mayor [6], hubo pruebas iniciales de eficacia sobre los marcadores inflamatorios, pero aún no había pruebas de un efecto sobre la sensibilidad a la insulina. En general, según el Prof. Donath, aún no se ha demostrado prospectivamente si el anti-TNF-α puede considerarse una opción terapéutica para la diabetes de tipo 2. Para mejorar la situación del estudio, actualmente se está iniciando el estudio Inflacomb, que compara los siguientes agentes en cinco brazos: anti-TNF-α, anti-IL-1β, salsalato y sus combinaciones.
Caminos cruciales
“Siempre es útil examinar las vías que inician una afección. Por ejemplo, el anti-TNF-α es una buena terapia para la psoriasis. Muchos de estos pacientes padecen diabetes de tipo 2, por lo que quizá sea posible matar dos pájaros de un tiro inhibiendo la citocina. En el caso de la diabetes y la gota (o las enfermedades cardiovasculares), el anti-IL-1β, y en el caso de la artritis reumatoide y la diabetes, uno de los dos inhibidores entra en cuestión”, afirma el Prof. Donath.
Regulación de la IL-6
La actividad física, la obesidad y la diabetes de tipo 2 se asocian a un aumento de las concentraciones plasmáticas de IL-6. Los músculos son los responsables de la mayor liberación de IL-6, mucho menor, pero sin embargo también implicado, es el tejido adiposo. Los estudios demuestran que la administración de IL-6 o el aumento de las concentraciones de IL-6 tras el ejercicio estimulan la secreción de GLP-1, que a su vez mejora la secreción de insulina y la glucemia [7].
“Por lo tanto, la IL-6 interviene en la regulación de la secreción de insulina. Los fármacos o las actividades físicas dirigidas que intervienen en este bucle pueden ser útiles en la diabetes de tipo 2. En cualquier caso, el aumento crónico perjudicial de los niveles de IL-6 debe distinguirse del aumento agudo a corto plazo (por ejemplo, a través del deporte)”, concluye el Prof. Donath.
Fuente: “Targeting inflammation in the treatment of type 2 diabetes”, conferencia en la Formación Avanzada para Especialistas en Endocrinología/Diabetología de la FMH (FOSPED): Pro y Contra en Endocrinología, 27 de marzo de 2014, Biel.
Literatura:
- Larsen CM, et al: Antagonista del receptor de interleucina-1 en la diabetes mellitus tipo 2. N Engl J Med 2007; 356: 1517-1526.
- van Asseldonk EJ, et al: El tratamiento con anakinra mejora el índice de disposición pero no la sensibilidad a la insulina en sujetos no diabéticos con síndrome metabólico: un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo. J Clin Endocrinol Metab 2011 jul; 96(7): 2119-2126. doi: 10.1210/jc.2010-2992. epub 2011 abr 20.
- Ofei F, et al: Efectos de un anticuerpo humano anti-TNF-alfa de ingeniería (CDP571) sobre la sensibilidad a la insulina y el control glucémico en pacientes con NIDDM. Diabetes 1996 Jul; 45(7): 881-885.
- Paquot N, et al.: Ausencia de aumento de la sensibilidad a la insulina tras una única administración intravenosa de un receptor del factor de necrosis tumoral humano recombinante: proteína de fusión Fc en pacientes obesos con resistencia a la insulina. J Clin Endocrinol Metab 2000 Mar; 85(3): 1316-1319.
- Domínguez H, et al: Efectos metabólicos y vasculares del bloqueo del factor de necrosis tumoral alfa con etanercept en pacientes obesos con diabetes tipo 2. J Vasc Res 2005 Nov-Dic; 42(6): 517-525. Epub 2005 Sep 9.
- Bernstein LE, et al: Efectos del etanercept en pacientes con síndrome metabólico. Arch Intern Med 2006 abr 24; 166(8): 902-908.
- Ellingsgaard H, et al: La interleucina-6 potencia la secreción de insulina al aumentar la secreción de péptido-1 similar al glucagón a partir de las células L y las células alfa. Nat Med 2011 Oct 30; 17(11): 1481-1489. doi: 10.1038/nm.2513.
