Directrices actuales y perspectivas de futuro

Un requisito previo para el mejor tratamiento posible de los déficits de memoria en la EA es un diagnóstico diferencial suficiente. Tras descartar otras causas, pueden utilizarse inhibidores de la colinesterasa y antagonistas de los receptores de glutamato para ralentizar la progresión de los déficits de memoria. A menudo existen síntomas neuropsiquiátricos adicionales, que pueden perjudicar el bienestar subjetivo del paciente, así como complicar los cuidados de enfermería. En caso de comorbilidad con otras enfermedades internas o neurológicas, deben tenerse en cuenta los posibles efectos secundarios e interacciones de los medicamentos.

La enfermedad de Alzheimer (EA) es una enfermedad neurodegenerativa irreversible del cerebro y la causa más común de demencia en personas mayores de 65 años [1,2]. En el curso de la EA, la memoria y otras capacidades cognitivas diversas se deterioran gradualmente, y finalmente el paciente afectado ya no es capaz de realizar las tareas cotidianas más sencillas y necesita cuidados. Los déficits cognitivos se refieren en particular a la memoria a corto plazo, la capacidad de planificación y resolución de problemas, la capacidad analítica y de juicio, la orientación espacial y la producción y comprensión del lenguaje [3,4]. Además de los déficits de memoria, son características de la EA diversas dolencias neuropsiquiátricas, que pueden aparecer ya en fases muy tempranas de la enfermedad [5,6].

El correlato neuropatológico de la EA son las placas extracelulares de beta-amiloide (Aβ) y las neurofibrillas intracelulares de tau [7,4]. Las modernas tecnologías de imagen como la resonancia magnética (RM) o la tomografía por emisión de positrones (PET) pueden utilizarse para visualizar los cambios cerebrales en los pacientes afectados a medida que progresa la enfermedad [8,9]. Las investigaciones actuales sugieren que los primeros cambios cerebrales se producen más de diez años antes de la manifestación de los síntomas clínicos del Alzheimer. En esta fase preclínica, se producen cambios tóxicos en el tejido cerebral y las placas de Aβ y las neurofibrillas se vuelven mensurables [10]. Aunque los pacientes afectados siguen mostrando un rendimiento de memoria normal en esta fase, la resonancia magnética funcional puede detectar patrones de interacción neuronal y actividad alterados [11,12]. A medida que la enfermedad progresa, las células neuronales mueren, las atrofias del hipocampo y de las áreas cerebrales parietotemporales son rasgos característicos de las primeras fases de la enfermedad [13]. El curso posterior de la enfermedad se caracteriza por la extensión de los daños y los correspondientes síntomas neuropsiquiátricos [4].

Aunque en las últimas décadas la investigación ha producido resultados impresionantes sobre las bases neurobiológicas y también sobre el diagnóstico de la EA, ésta sigue sin tener cura [14]. El objetivo del tratamiento médico disponible actualmente es, por tanto, gestionar de forma óptima las distintas dolencias durante el curso de la enfermedad para conseguir la mejor calidad de vida posible para los pacientes afectados y sus familiares. El tratamiento se basa en un diagnóstico diferencial interdisciplinar para descartar otras formas de demencia e identificar posibles causas tratables de los déficits de memoria. En este contexto, con un aumento de la incidencia de otras enfermedades internas y neurológicas debido a la edad avanzada, debe tenerse en cuenta la lista, a menudo extensa, de medicamentos prescritos en relación con los posibles efectos secundarios e interacciones que perjudiquen la cognición. En el marco del proceso de diagnóstico diferencial, así como de la evaluación del curso de la enfermedad, es indispensable el registro cuantitativo del rendimiento de la memoria mediante procedimientos de pruebas neuropsicológicas [3,15].

Enfoque terapéutico y medicación para la EA

Debido a la complejidad de los síntomas de la EA, las sociedades profesionales suizas e internacionales recomiendan un enfoque de tratamiento multidisciplinar [6,15,16]. El concepto de tratamiento individual está orientado a la situación del paciente e incluye tanto intervenciones farmacológicas como neuropsicológicas, procedimientos sociales y psicoterapéuticos, así como apoyo a los cuidadores familiares.

Objetivo de la intervención farmacológica: El tratamiento pretende ayudar al paciente a mantener las funciones de la memoria durante el mayor tiempo posible y a hacer frente a los problemas de comportamiento. En general, pretende ralentizar y posponer la aparición de los síntomas de la enfermedad. La gravedad de la demencia en la EA -y en este contexto la indicación de medicación para la EA- puede evaluarse con pruebas de cribado cognitivo, siendo un procedimiento establecido la prueba del Mini-Examen del Estado Mental (MMSE) [17]. El MMSE puede repetirse a intervalos de seis meses para evaluar la progresión de la demencia y la respuesta al tratamiento.

En este momento, hay cuatro agentes aprobados para el tratamiento de la EA: El donepezilo ^(Aricept®), la galantamina ^(Reminyl®) y la rivastigmina ^(Exelon®) pueden utilizarse para el tratamiento de la demencia leve a moderada en la EA, y la memantina ^(Axura®, ^Ebixa®) para el tratamiento de la demencia moderada a grave en la EA (puntuación en la prueba MMSE de 3-19) [18].

Los estudios clínicos han demostrado que estos agentes pueden mejorar los procesos de pensamiento en general, así como la memoria y las habilidades lingüísticas en pacientes con EA [19,20]. Basándonos en los ensayos clínicos actualmente disponibles sobre la vitamina E y la selegilina, no existen pruebas de la eficacia de los enfoques terapéuticos antioxidantes en la EA [21]. Dos estudios clínicos tampoco lograron demostrar un efecto significativo del tratamiento con Ginkgo Biloba en la EA [22,23].

El donepezilo, la galantamina y la rivastigmina son inhibidores reversibles de la acetilcolinesterasa de acción central. Aumentan tanto la concentración como la duración de la acción del neurotransmisor acetilcolina. Para una eficacia óptima con efectos secundarios lo mejor tolerados posible, los inhibidores de la colinesterasa deben titularse gradualmente durante varias semanas hasta que pueda esperarse un efecto clínicamente relevante. Los efectos adversos de los inhibidores de la colinesterasa se deben en particular a la activación periférica del sistema nervioso parasimpático con bradicardia, broncoconstricción y aumento de la secreción de ácido gástrico[18].

La memantina actúa como antagonista no competitivo del receptor N-metil-D-aspartato (NMDA) en el sistema de neurotransmisores glutamatérgicos, pero también tiene actividad serotoninérgica, colinérgica y, como agonista del receptor D2, dopaminérgica. La eficacia de la memantina en la EA se explica por una evitación de los efectos deletéreos asociados al glutamato en las neuronas cerebrales. En el contexto del tratamiento con memantina, cabe esperar efectos sobre la cognición, la competencia cotidiana y el nivel funcional general después de unos seis meses [19]. La dosis efectiva individual se titula en pequeños pasos a lo largo de varias semanas. Los efectos adversos más comunes de la memantina incluyen mareos, dolor de cabeza, estreñimiento, somnolencia y aumento de la tensión arterial [18].

En cuanto a la medicación concomitante de memantina con donepezilo, se han descrito efectos sinérgicos así como una mayor eficacia en comparación con la monoterapia con donepezilo en la EA de moderada a grave [24,25].

Por desgracia, el donepezilo, la galantamina, la rivastigmina y la memantina no tienen ningún efecto sobre el proceso subyacente de la enfermedad. Además, no funcionan en todos los pacientes afectados y sólo pueden ayudar durante un periodo de tiempo limitado. No hemos encontrado ningún estudio (búsqueda bibliográfica de febrero de 2014) que compare directamente los cuatro medicamentos aprobados en términos de eficacia o perfil de efectos secundarios. En cuanto a la mejora de las actividades de la vida diaria (AVD), puede suponerse, basándose en los estudios, que no hay diferencias significativas entre los distintos inhibidores de la colinesterasa [26]. Sin embargo, hay pruebas de que si no hay respuesta terapéutica, puede ser útil cambiar a otro fármaco [27].

Síntomas neuropsiquiátricos

Los síntomas neuropsiquiátricos suponen un reto particular en el tratamiento de la EA [5]. Entre ellos se incluyen, en particular, trastornos del sueño, agitación, deambulación, ansiedad, agresividad, apatía y depresión. Un tratamiento adecuado aumenta el bienestar de los pacientes afectados y facilita los cuidados de los familiares o del personal de enfermería. En este contexto, nos gustaría hacer referencia a una revisión recientemente publicada sobre los conceptos de tratamiento establecidos para los síntomas conductuales y psicológicos en la demencia [6]. Los agentes para el tratamiento de los síntomas neuropsiquiátricos en la EA deben tener una baja eficacia anticolinérgica y ser fácilmente combinables con la medicación primaria para la EA. Los agentes antidepresivos probados en este sentido son los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina como el citalopram (varios genéricos), el escitalopram (Cipralex®), la mirtazapina (por ejemplo, Remeron®) y la sertralina (por ejemplo, Zoloft®). Los anticonvulsivos pueden utilizarse para tratar la agresividad. Los siguientes han demostrado ser especialmente eficaces en este caso: Valproato (por ejemplo, Depakine®), carbamazepina (por ejemplo, Tegretol®) y oxcarbazepina (por ejemplo, ^Trileptal®).

Los antipsicóticos también pueden utilizarse para el tratamiento de las psicosis agudas o la agresividad tras una evaluación precisa de la indicación, pero debe tenerse en cuenta la peor tolerabilidad en los pacientes mayores, así como las posibles interacciones farmacodinámicas, especialmente con la medicación simultánea con memantina [28,29].

Debe prestarse la misma atención al uso de benzodiacepinas en cuanto a la mayor incidencia de efectos secundarios como la inestabilidad de la postura y la marcha y la tendencia a las caídas, por lo que sólo se recomienda su uso a corto plazo.

Debido a la avanzada edad de los pacientes con EA, a menudo existe comorbilidad con otras enfermedades neurológicas e internas. Para proporcionar la mejor atención posible, los médicos y terapeutas implicados deben seguir un concepto de tratamiento conjunto e interdisciplinar. Esto se aplica en particular a enfermedades como el asma y la EPOC, la gastritis y la cinetosis, para las que deben considerarse alternativas a los fármacos anticolinérgicos con el fin de evitar efectos secundarios o interacciones con un efecto negativo en el rendimiento cognitivo del paciente [16].

En el tratamiento con memantina, deben tenerse en cuenta las posibles interacciones farmacodinámicas en el área del sistema dopaminérgico; esto se aplica en particular al tratamiento en comorbilidad con trastornos hipocinéticos del movimiento. Una contraindicación de la memantina es la medicación concomitante con otros antagonistas de los receptores NMDA, como la amantadina (por ejemplo, ^PK-Merz®) o el antitusivo dextrometorfano (Bexin®, ^Bexomed®, ^Bisolvon®, ^Calmerphan®, ^Calmesin®, ^Dextro-Med®, ^Emedrin®, ^Pretuval®, ^Pulmofor®).

Perspectivas de futuro: Ensayos clínicos y concepto de tratamiento preventivo

En los actuales proyectos de investigación clínica se está probando un gran número de sustancias para ver si son adecuadas para prevenir la EA, ralentizar la progresión de la enfermedad o, al menos, mejorar sus síntomas. La página web del Instituto Nacional del Envejecimiento (NIA) muestra los estudios clínicos actuales sobre la intervención terapéutica para la EA [30]. Uno de los focos de la investigación terapéutica de la EA se basa en diversos enfoques para prevenir el depósito de Aβ cerebral o para promover el aclaramiento de Aβ cerebral [31]. En la actualidad, existen ensayos clínicos sobre inhibidores de la síntesis de Aβ, pero también sobre métodos inmunológicos basados en anticuerpos contra Aβ [32,33].

Las investigaciones actuales sugieren que una terapia eficaz dirigida contra el Aβ debería comenzar en una fase muy temprana de la enfermedad, idealmente antes de la manifestación de un daño neuronal irreversible importante, así como de la aparición de cualquier sintomatología clínica resultante. En este contexto, es especialmente importante mejorar los procedimientos de diagnóstico para identificar de forma fiable a los individuos con mayor riesgo de padecer EA en la fase preclínica de la enfermedad [10]. También puede ser posible lograr un efecto terapéutico en la EA reduciendo las neurofibrillas tau, pero por lo que sabemos aún no hay estudios clínicos activos al respecto [34]. Un enfoque de investigación alternativo es la investigación de sustancias activas establecidas con respecto a su posible eficacia en la EA (“reposicionamiento de fármacos”) [35].

Dr. Paul G. Unschuld

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