DORIS (Definición de remisión en el LES) y LLDAS (Estado de baja actividad de la enfermedad lúpica) son parámetros establecidos para medir la remisión en el lupus eritematoso sistémico (LES), pero su viabilidad y validez aún no se han investigado en pacientes con actividad y gravedad de la enfermedad moderadas o altas. Investigadores griegos han emprendido ahora esta tarea.
DORIS o LLDAS se asocian a una mejora de la calidad de vida relacionada con la salud, lo que también se ha confirmado en ensayos controlados aleatorizados (ECA). Basándose en estos hallazgos, la Alianza Europea de Asociaciones de Reumatología (EULAR) ha recomendado que la terapia del LES se diseñe con el objetivo de alcanzar ambos parámetros.
Sin embargo, la viabilidad y la generalizabilidad de los objetivos de tratamiento en diferentes escenarios clínicos han demostrado ser problemáticas: Salvo algunas excepciones, los estudios anteriores han examinado las definiciones LLDAS y DORIS en cohortes de LES no seleccionadas sin criterios explícitos de actividad de la enfermedad. Esto puede haber dado lugar a un sesgo en los resultados, ya que los pacientes con un curso más leve de la enfermedad tienen más probabilidades de alcanzar los valores objetivo y, en general, mejores resultados a largo plazo.
La Dra. Sofia Pitsigavdaki, del Departamento de Reumatología e Inmunología Clínica de la Facultad de Medicina de la Universidad de Creta en Heraklion (Grecia), y sus colegas realizaron un estudio que incluyó a pacientes con LES con actividad de la enfermedad de moderada a grave que fueron observados en múltiples visitas consecutivas durante una media de cinco años [1]. Además de analizar la consecución de la remisión (DORIS) y la baja actividad de la enfermedad (LLDAS) -el solapamiento era posible-, se utilizaron varios métodos en cada presentación y de forma acumulativa a lo largo del tiempo para determinar el impacto en el desarrollo de daños y brotes graves de la enfermedad.
Centrarse en el LES de moderado a grave
El trabajo se centró en el LES moderado o grave que requiere una intensificación del tratamiento, ya que no está claro si las definiciones existentes de remisión/LLDAS son factibles y eficaces en este grupo de pacientes infrarrepresentado en estudios anteriores. Estos pacientes suelen comenzar con una mayor actividad de la enfermedad y están expuestos a más glucocorticoides, lo que dificulta la consecución de los objetivos recomendados y aumenta el riesgo de daños.
En una cohorte de 348 pacientes, el DORIS y el LLDAS se alcanzaron al menos una vez durante el seguimiento en 215 (61,8%) y 323 (92,8%) individuos, respectivamente. La mediana del tiempo transcurrido hasta la primera aparición de DORIS fue de 15 meses, y la estimación correspondiente para LLDAS fue de 9 meses. Un total de 97 (27,9%) y 193 (55,5%) pacientes pasaron ≥24 meses en DORIS y LLDAS, respectivamente.
Estos resultados demuestran que ambos objetivos son alcanzables en pacientes con LES activo de moderado a grave, siendo LLDAS más factible que DORIS.
De hecho, de 1577 visitas LLDAS, 771 (48,9%) cumplían la definición DORIS (LLDAS+/DORIS+), mientras que las 806 restantes (51,1%) no cumplían esta definición (LLDAS+/DORIS-).
Según los autores, esto sugiere que LLDAS se solapa parcialmente con DORIS y que una proporción de pacientes puede caer en un cierto estado de actividad de la enfermedad baja o mínima -pero no nula-. Los pacientes con mayor actividad del LES suelen ser tratados con más glucocorticoides y tienden a desarrollar daños orgánicos y recaídas con mayor frecuencia.
Por ello, los científicos investigaron si las moléculas diana existentes tienen un efecto protector en la enfermedad de moderada a grave.
En un análisis de visitas individuales, tanto el DORIS como el LLDAS se asociaron a un menor riesgo de nuevos daños orgánicos (CRI 0,64; IC 95%: 0,42-0,97 y CRI 0,63; IC 95%: 0,46-0,89, respectivamente) y de recaídas graves de la enfermedad (CRI 0,34; IC 95%: 0,22-0,51 y CRI 0,39; IC 95%: 0,29-0,51, respectivamente) en la siguiente visita.
Tanto el logro precoz como tardío del DORIS y el LLDAS se asociaron a una reducción del daño orgánico futuro y de las recaídas graves de la enfermedad, lo que respalda la validez y generalizabilidad de los parámetros en el LES moderado/grave, señalan los investigadores.
LLDAS y DORIS se solaparon en aproximadamente el 50% de las visitas, lo que es inferior al solapamiento de LLDAS y DORIS mostrado en estudios anteriores, posiblemente debido a las diferencias en las características de los pacientes y la duración del seguimiento. Por lo tanto, sigue siendo incierto si LLDAS ejerce un efecto protector adicional más allá de la remisión.
Se reduce el riesgo de daños en los órganos y de recaídas graves
El resultado de su análisis, según el cual las visitas LLDAS+/DORIS tenían un riesgo significativamente menor de desarrollar posteriormente daños orgánicos y recaídas graves, parece plausible dada la asociación lineal del SLEDAI y el uso de glucocorticoides con el riesgo de resultados adversos como los daños orgánicos.
Respalda la recomendación de considerar la remisión como el objetivo de tratamiento preferido, siendo la baja actividad de la enfermedad una buena alternativa. El efecto protector de la consecución del objetivo frente al daño orgánico y las recaídas graves de la enfermedad fue especialmente pronunciado en los pacientes con DORIS y LLDAS persistentes durante al menos 6 meses.
Los estudios realizados con diferentes entornos y cohortes han demostrado que la duración más corta en el intervalo objetivo asociada a una reducción de la progresión del daño puede oscilar entre 3 meses para LLDAS y al menos 2 años consecutivos para DORIS y LLDAS.
Estos resultados ponen de relieve la importancia de una estabilización prolongada de la enfermedad con modificaciones adecuadas del tratamiento (en caso necesario) para garantizar unos resultados óptimos a largo plazo en el LES.
DORIS ≥50% y LLDAS ≥60% del tiempo acumulado (respectivamente ≥24 y ≥36 meses consecutivos) mostraron la mejor combinación de prevalencia/sensibilidad y especificidad para una evolución sin daños(Fig. 1).
La Dra. Pitsigavdaki y sus colegas revisaron el impacto de los objetivos DORIS y LLDAS definidos por exposición documentando su asociación con una menor incidencia de acontecimientos adversos, hospitalizaciones asociadas y muertes.
Esto confirma informes anteriores en el LES que mostraban que la consecución prolongada de los dos objetivos puede reducir la mortalidad.
La asociación entre DORIS o LLDAS y el riesgo de acontecimientos adversos y/u hospitalizaciones es novedosa y recuerda a efectos protectores similares de la remisión y la baja actividad de la enfermedad en la artritis reumatoide. Además, la observación de tasas de DORIS/LLDAS más bajas (con un aumento concomitante de los brotes de la enfermedad) en pacientes con enfermedad mucocutánea y articular prevalente es coherente con estudios anteriores en pacientes de raza blanca y merece un debate más profundo.
Aunque estas manifestaciones concretas pueden ser intrínsecamente difíciles de tratar, se trataron con mayor frecuencia con metotrexato, azatioprina y, en menor medida, leflunomida, belimumab o rituximab.
Los autores señalan que estas correlaciones no representan una prueba de causalidad y que la elección de algunos fármacos puede haber estado influida por las preferencias de médicos y pacientes o por intolerancias.
La menor frecuencia de DORIS/LLDAS también podría estar relacionada con el instrumento SLEDAI, que exige la desaparición completa de la artritis, la erupción cutánea, etc. para que los ítems correspondientes reciban una puntuación de 0.
Sin embargo, la eliminación de los ítems de mucosas y artritis del instrumento SLEDAI no habría alterado significativamente los resultados de la Dra. Pitsigavdaki.
Mensajes para llevar a casa
- La remisión (DORIS) y la baja actividad de la enfermedad (LLDAS) son objetivos realistas en el LES activo de moderado a grave que se asocian a una reducción del daño orgánico irreversible y de las recaídas graves de la enfermedad, lo que subraya su valor en la atención clínica.
- Al menos 6 meses de DORIS/LLDAS sostenidos son suficientes para la protección; a nivel individual, alcanzar estos objetivos durante más tiempo (al menos 24 meses) tiene una alta especificidad (>80%) para un pronóstico sin daños y protege frente a varios otros resultados adversos, lo que sugiere que pueden ser útiles para las estrategias de “tratar para tratar” y el diseño de ensayos clínicos.
- Alcanzar los objetivos por encima de los umbrales específicos de tiempo de observación muestra una alta especificidad para un pronóstico favorable, incluyendo tasas significativamente más bajas de acontecimientos adversos y hospitalizaciones, con implicaciones potenciales para la aplicación del tratamiento como objetivo y el diseño de ensayos clínicos.
- En la artritis lúpica y las enfermedades de las mucosas, que se tratan predominantemente con agentes convencionales, hay una mayor propensión a la reagudización de la enfermedad y una baja consecución de los objetivos del tratamiento, lo que pone de relieve el beneficio potencial de los nuevos agentes dirigidos.
Literatura:
- Pitsigavdaki S, et al: Reumatología e Inmunología Clínica, Facultad de Medicina de la Universidad de Creta, Heraklion, Grecia, Objetivos pragmáticos para el LES moderado/grave y sus implicaciones para la atención clínica y el diseño de ensayos: DORIS o LLDAS sostenidos durante al menos 6 meses es suficiente, mientras que su consecución durante al menos 24 meses garantiza una alta especificidad para la progresión sin daño. Anales de las Enfermedades Reumáticas 2024; 83: 464-474; doi: 10.1136/ard-2023-224919.
InFo RHEUMATOLOGIE 2024; 6(1): 26-27
