Efectos sinérgicos del extracto de ginkgo biloba y el donepezilo

Se ha demostrado empíricamente la eficacia del extracto de Ginkgo biloba y del donepezilo para promover el rendimiento cognitivo. Los estudios individuales también apoyan la hipótesis de que puede lograrse un beneficio adicional mediante el uso combinado en comparación con la monoterapia. Así lo indican también los resultados de un experimento actual con animales.

Las colecciones de datos experimentales en humanos que han demostrado un beneficio del uso combinado de EGb 761® y donepezilo en comparación con la monoterapia en pacientes con Alzheimer incluyen los estudios GINDON e ICTUS [1,2]. El primero es un análisis exploratorio aleatorizado (n=96), el segundo un estudio prospectivo (n=828 pacientes) [2]. El extracto de ginkgo biloba (EGb 761®) es un medicamento a base de plantas utilizado habitualmente para tratar los trastornos cognitivos y la demencia. En un metaanálisis, se demostró una superioridad significativa de EGb 761® en una comparación con placebo con respecto al alivio de los síntomas de demencia [3]. El donepezilo es un inhibidor de la acetilcolinesterasa que se utiliza habitualmente para el tratamiento sintomático de la demencia de leve a moderada y que ha demostrado mejorar el rendimiento cognitivo en personas con demencia de Alzheimer de leve a moderada según la actual directriz S3 de la Sociedad Neurológica Alemana [4].

Experimento animal para estudiar las interacciones farmacológicas

Para analizar los efectos farmacocinéticos y farmacodinámicos de las interacciones del EGb 761® y el donepezilo, un equipo de investigación chino realizó un estudio en animales [5]. Para ello, se distribuyeron aleatoriamente 70 ratas Wistar en 7 grupos de 10 animales de prueba cada uno. En el brazo de intervención, la amnesia se indujo mediante inyecciones intraperitoneales de escopolamina 1 mg/kg. El grupo placebo recibió en su lugar inyecciones de una solución salina. Las dosis clínicas de donepezilo (5-10 mg/60 kg pc/d, una vez al día) [6] y EGb 761® (240 mg/60 kg pc/d, 3× al día [7] se ajustaron siguiendo el “factor de escala de humano a rata” de 6,2 recomendado por la FDA [8]. En consecuencia, se administró donepezilo a una dosis una vez al día de 0,5 mg/kg y 1,0 mg/kg, respectivamente, y EGb 761® a una dosis tres veces al día de 8,27 mg/kg en las ratas con amnesia inducida por escopalamina.

La terapia combinada potencia los efectos procolinérgicos y antioxidantes

Para analizar los mecanismos de acción del uso combinado de donepezilo y EGb 761® así como de las respectivas monoterapias, se midió la actividad de la acetilcolinesterasa (AChE) así como de dos marcadores de estrés oxidativo, la superóxido dismutasa (SOD) y el malondialdehído (MDA) en preparaciones de cerebro de rata [5]. La amnesia inducida por escopolamina se acompañó de un aumento significativo de la actividad de AChE y MDA, así como de una reducción de la actividad de SOD en la comparación con placebo (p<0,001). El donepezilo atenuó el aumento de la actividad AChE y la disminución de la actividad SOD inducidos por la escopolamina. Esto indica efectos tanto procolinérgicos como antioxidantes en el deterioro cognitivo inducido por la escopalamina, lo que concuerda con los hallazgos de estudios previos en modelos animales. [10]. Además, se pudo demostrar por primera vez que el EGb 761® también se asocia a una atenuación tanto de la actividad de la AChE relacionada con la escopolamina como del aumento del nivel de estrés oxidativo. El examen de los diferentes subgrupos del brazo de intervención muestra lo siguiente: Las ratas tratadas con donepezilo más EGb 761® mostraron una actividad AChE significativamente menor en comparación con las que recibieron los respectivos compuestos por separado (p<0,05). Según los autores, esto sugiere que la terapia combinada podría producir un efecto sinérgico sobre las actividades procolinérgica y antioxidante [5]. Además, los animales de experimentación tratados con la aplicación combinada de altas dosis de donepezilo y EGb 761® mostraron una actividad AChE significativamente menor en comparación con los que recibieron una combinación de fármacos a dosis bajas (p<0,05).

EGb 761® y donepezilo mejoran el aprendizaje dependiente del hipocampo

La prueba del laberinto acuático de Morris es un paradigma comúnmente utilizado para estudiar el aprendizaje espacial dependiente del hipocampo en ratas de laboratorio [9]. El animal de prueba nada en un tanque lleno de agua y se supone que debe encontrar una plataforma instalada justo debajo de la superficie del agua mediante marcadores de orientación colocados en la sala. La prueba posterior a la intervención se realiza sin plataforma. De este modo se mide el tiempo que el animal pasa en la zona objetivo en la que se encontraba anteriormente la plataforma, lo que sirve como medida del aprendizaje espacial y la memoria.

En el presente estudio, no hubo diferencias significativas entre los grupos el día 1 (p>0,05), pero a partir del día 2, las ratas manipuladas con escopolamina mostraron una latencia significativamente mayor en comparación con el grupo placebo (p<0,05). En el transcurso del estudio, sin embargo, ésta disminuyó significativamente tras el uso de donepezilo o EGb 761®, así como el uso combinado de ambas sustancias activas (p<0,001). En el día 5, las latencias fueron similares con la terapia combinada en comparación con el placebo (p>0,05) y significativamente menores en comparación con la monoterapia respectiva (p<0,05). Esto indica que el uso combinado de donepezilo más EGb 761® tiene un beneficio adicional en términos de mejora de las funciones de la memoria en comparación con el uso de las respectivas sustancias por separado. Este efecto parece depender de la dosis, una dosis más alta dio lugar a tiempos de latencia más cortos, pero esta diferencia no fue estadísticamente significativa (p>0,05).

Para analizar los mecanismos farmacológicos de acción, se midieron la actividad de la acetilcolinesterasa y dos marcadores de estrés oxidativo (recuadro) .

Literatura:

Yancheva S, et al: Envejecimiento y salud mental 2009; 13(2): 183-190.
Canevelli M, et al: Fitomedicina 2014; 21: 888-892.
Gauthier S, Schlaefke S: Intervenciones clínicas en el envejecimiento 2014; 9: 2065-2077.
DGPPN/DGN: S3-Leitlinie “Demenzen”, 2016, versión larga. www.awmf.org, (último acceso 22.06.2021)
Zhao J, et al: Revista de Etnofarmacología 2021; 269, https://doi.org/10.1016/j.jep.2020.113711
FDA: www.accessdata.fda.gov (última consulta: 22.06.2021)
Agencia Europea de Medicamentos: www.ema.europa.eu/en (última consulta: 22.06.2021)
FDA: https://www.fda.gov (último acceso 22.06.2021)
Morris RGM: Revista de Métodos de Neurociencia 1984; 11(1): 47-60.
Qu Z, et al: J Agric Food Chem 2017; 65 (2): 291-300.