En la Conferencia Europea sobre Cáncer de Pulmón celebrada en Ginebra se presentaron tres interesantes estudios. Dos se dedicaron al grupo de pacientes con CPNM con una mutación activadora del EGFR. ¿Es posible conseguir una reducción de la estadificación y del tamaño con erlotinib neoadyuvante igual de buena que con la quimioterapia de inducción? ¿Y se presta suficiente atención al perfil de mutaciones del paciente en la elección paliativa de la terapia? El tercer estudio abordó el uso de “fármacos para el melanoma” en los adenocarcinomas de pulmón mucho más raros con mutaciones BRAF.
En el ensayo con erlotinib participaron 25 pacientes sin tratamiento previo con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) en estadio IIIA-N2. Todos tenían una mutación activadora del EGFR en el exón 19 o 21 y un estado de rendimiento ECOG de grado 1. El estadio IIIA-N2 del CPNM se había confirmado mediante ecografía endobronquial. El ensayo de fase II de un solo brazo tenía como objetivo evaluar la eficacia y la seguridad del erlotinib a una dosis oral de 150 mg/día durante 56 días como tratamiento neoadyuvante. ¿Es la terapia de inducción con erlotinib igual de eficaz que la quimioterapia de inducción en esta población en lo que respecta a la reducción del estadio y el tamaño?
El criterio de valoración primario fue la tasa de resecciones radicales. Sólo se operó a las pacientes que mostraron un beneficio del tratamiento con erlotinib y cuyos tumores eran resecables tras la fase neoadyuvante. Los criterios de valoración secundarios del estudio incluían la tasa de respuesta objetiva, la supervivencia libre de enfermedad (SLE) y la respuesta patológica completa (RPC).
Tasa de resección del 60
De los 25 pacientes incluidos, el 32% respondió al tratamiento con erlotinib. La tasa de control de la enfermedad (DCR) fue del 76%. 16 pacientes fueron sometidos a resección, es decir, sus tumores fueron evaluados como resecables – en 15 se pudo realizar una resección R0. Así, el criterio de valoración primario, la tasa de resección radical, fue del 60% (15/25). La pCR en el grupo de cirugía fue del 6,3%.
Tras la operación, se realizó un seguimiento a largo plazo de los pacientes. Se sometieron a un TAC cada trimestre durante dos años. La mediana de la SSE postoperatoria fue de 10,4 meses y la supervivencia libre de progresión de 7,9 meses. Aún no se disponía de datos sobre la supervivencia global. El estado de la mutación del EGFR permaneció igual antes y después de la cirugía en la mayoría de los pacientes. Sólo en tres casos una deleción del exón 19 cambió a un tipo salvaje de EGFR.
En general, hubo pocos efectos secundarios tras el tratamiento con erlotinib, la mayoría de gravedad leve. Siete pacientes (28%), presentaron erupción cutánea (grado I-II) tras el tratamiento con erlotinib y una persona sufrió diarrea de grado I. Un paciente con hepatitis como enfermedad adicional tuvo una función hepática anormal de grado IV, y otro sufrió un infarto cerebral durante la terapia neoadyuvante con erlotinib.
Debido a la toxicidad tolerable (aparte del único caso grave) y al buen control de la enfermedad, el erolitinib parece ser una opción razonable para la terapia neoadyuvante del CPNM IIIA-N2. La mayoría de los tumores fueron posteriormente resecables y los pacientes pudieron someterse a cirugía.
Sin embargo, algunos expertos presentes en el congreso señalaron que los datos de supervivencia obtenidos hasta el momento (SLP y SSE) aún no eran convincentes. Además, la mayoría de las pacientes no recibieron los cuatro ciclos habituales de quimioterapia adyuvante, lo que imposibilita cualquier comparación informativa con el tratamiento estándar. Por lo tanto, están indicados más estudios en fase III.
El tratamiento antiEGFR suele iniciarse antes de disponer de los resultados de las pruebas
Desde la introducción de los inhibidores de la tirosina quinasa EGFR dirigidos, que sólo son eficaces en los carcinomas de pulmón con determinadas mutaciones en el gen EGFR, se han llevado a cabo las pruebas genéticas de diagnóstico correspondientes. En principio, se someterá a la prueba a todos los pacientes con CPNM de histología epitelial no plaquetaria que sean lo suficientemente aptos para el tratamiento de un tumor avanzado. El análisis debe realizarse con prontitud para no retrasar la elección de la terapia de primera línea. No analizar el gen lo antes posible podría, en el peor de los casos, empeorar el pronóstico del paciente al privarle del acceso a una terapia específica que le ofrezca una ventaja de supervivencia.
Recientemente, se han repetido informes anecdóticos de que las pruebas necesarias para determinar el estado de las mutaciones en pacientes con cáncer de pulmón dejan mucho que desear. Las investigaciones necesarias no siempre parecen llevarse a cabo en su totalidad. Por un lado, es normal que las innovaciones terapéuticas lleguen a la práctica clínica a diferentes velocidades en todo el mundo. Sin embargo, la insuficiente implantación de las pruebas genéticas probablemente se deba también al hecho de que esta innovación supuso para muchas instituciones un alejamiento significativo de la patología tradicional, que anteriormente consistía principalmente en exámenes microscópicos del tejido tumoral. Primero había que consolidar y difundir universalmente los conocimientos y las competencias en patología molecular.
Un equipo del King’s College de Londres quería saberlo con exactitud y lanzó una encuesta en línea en la que participaron 562 oncólogos de diez países, entre ellos norteamericanos, europeos y asiáticos. Esto proporcionó a los investigadores una visión realista de la práctica clínica actual. Este aspecto es el siguiente:
- Se solicitaron pruebas en el 81% de los pacientes con CPNM en estadio IIIb/IV antes del inicio de la terapia de primera línea.
- En el 77% de los casos, el resultado de la prueba estaba disponible en el momento de iniciar la terapia de primera línea (con diferencias significativas entre países: Francia 51%, Japón 89%). Para el 23% restante, el resultado aún no estaba disponible y, sin embargo, se inició la terapia.
- El 80% de los pacientes con mutaciones fueron tratados con inhibidores de la tirosina quinasa. Una vez más, hubo una amplia gama, desde el 60% en Canadá hasta el 91% en Taiwán.
- Sólo el 49% de los oncólogos informaron de que el estado de la mutación influía en su elección de la terapia (incluida la del inhibidor específico).
Por un lado, esto demuestra que no todos los pacientes cuyo estado de mutación debería haber sido analizado se sometieron realmente a las pruebas. Por otro lado, uno de cada cuatro pacientes sometidos a la prueba (23%) no esperó a los resultados y, por tanto, no tuvo en cuenta el estado del EGFR en la elección de la terapia. Además, paradójicamente, hubo casos en los que ya se disponía de los resultados de las pruebas, pero la decisión de utilizar un inhibidor del EGFR o quimioterapia en la terapia de primera línea se tomó, no obstante, sin una referencia clara al análisis de la mutación.
¿Por qué no se tienen en cuenta los resultados de los análisis de mutaciones del EGFR?
El estudio plantea interrogantes, sobre todo porque los resultados no pueden explicarse únicamente por las diferentes prácticas de tratamiento de cada país (aunque, por supuesto, existían grandes diferencias a escala internacional). Es cierto que se trata de una encuesta y no de una observación, lo que limita un poco la importancia. No obstante, parece que es necesario actuar. Entonces, ¿cuáles son los problemas del análisis de mutaciones del EGFR o por qué muchas personas con mutaciones del EGFR siguen recibiendo quimioterapia de primera línea? Por último, sólo recientemente se ha demostrado que la terapia con un inhibidor de la tirosina cinasa que se ajuste al perfil de mutación específico ofrece una ventaja de supervivencia relevante.
Algunos de los encuestados dijeron que esperar los resultados de las pruebas simplemente les había llevado demasiado tiempo. Además, se citó como causa el mal estado de rendimiento, principal responsable de que no se realizaran pruebas en Europa y Norteamérica. Además, el tejido era en parte insuficiente. Una solución a los problemas mencionados sería un mejor conocimiento de los datos y una mayor seguridad en el uso de los inhibidores del EGFR, así como equipos oncológicos multidisciplinares. La entrega puntual de los resultados de las pruebas también podría hacerse con relativa facilidad.
¿Son eficaces los inhibidores de BRAF en el cáncer de pulmón?
Aproximadamente el 2% de los adenocarcinomas de pulmón presentan una mutación BRAF. ¿Es posible que los inhibidores de BRAF vemurafenib y dabrafenib, que no están aprobados para esta indicación y que por lo demás se utilizan para el melanoma múltiple, sean eficaces en este caso? Un estudio de cohortes multicéntrico retrospectivo muestra ahora que, efectivamente, puede resultar beneficioso. Los tumores de las 35 personas estudiadas presentaban mutaciones específicas en el gen BRAF (83% BRAF V600E, 17% otras mutaciones BRAF). La terapia con un inhibidor de BRAF (mayoritariamente vemurafenib) tuvo lugar fuera de un ensayo clínico en todos los casos. Esto se debió, entre otras cosas, a que la mayoría de los pacientes habían recibido un tratamiento previo y no reunían los requisitos para ser incluidos en un estudio.
Utilizando los criterios RECIST, se encontró una respuesta global en el 53% de los pacientes. La supervivencia sin progresión fue de cinco meses. No hubo efectos secundarios nuevos ni sorprendentes. La tolerabilidad fue buena en general. Los autores concluyeron que los médicos también deberían vigilar las llamadas mutaciones impulsoras “raras” en el cáncer de pulmón y hacer que los pacientes se sometan a pruebas para detectarlas, ya que en casos individuales se puede obtener un beneficio de la terapia dirigida. Por supuesto, hay que tener en cuenta las limitaciones de un estudio tan pequeño y retrospectivo, pero debido a la rareza de esta mutación, de todos modos será difícil realizar estudios adecuados de fase superior en esta población. “Así que cuantos más datos se recojan, mejor”, fue la conclusión.
Fuente: Conferencia Europea sobre el Cáncer de Pulmón (ELCC), 15-18 de abril de 2015, Ginebra.
InFo ONCOLOGÍA Y HEMATOLOGÍA 2015; 3(6): 24-26
