Cada vez se conoce mejor la complejidad de la flora intestinal humana. El intestino parece incluso influir en quién responde a la inmunoterapia contra el cáncer y quién no.
Los inhibidores de los puntos de control, que activan el sistema inmunitario, tienen mucho éxito en algunos pacientes. Su aplicación se basa en la premisa de que el tumor es reconocido por el sistema inmunitario, pero que esta respuesta inmunitaria es bloqueada, al menos en parte, por los puntos de control (por ejemplo, PD-1/PDL-1).
Para otros pacientes, sin embargo, la respuesta no llega. ¿Actúan aquí otros mecanismos inmunosupresores o simplemente el sistema inmunitario no reconoce los tumores, por lo que no se puede “desbloquear” en absoluto la respuesta inmunitaria? En la actualidad, existe una búsqueda febril de métodos de prueba satisfactorios que predigan de forma fiable la respuesta al bloqueo PD-1/PD-L1. Tres estudios recientes apuntan al papel del intestino en ello.
Estudio 1 – Los antibióticos empeoran la respuesta
Un equipo francés [1] descubrió que la resistencia primaria a los inhibidores de los puntos de control se debe a una composición específica del microbioma intestinal. Cuando las heces de los respondedores se trasplantaron a ratones libres de gérmenes o tratados con antibióticos, mejoró el efecto antitumoral del bloqueo PD-1. Por el contrario, no ocurrió nada cuando se utilizaron heces de no respondedores. Los estudios sobre heces humanas de pacientes con cáncer de pulmón y riñón en el momento del diagnóstico mostraron una correlación entre la presencia frecuente de la bacteria A. muciniphila y una respuesta clínica posterior. La suplementación oral con esta bacteria fue capaz de “compensar” un trasplante de heces fallido (es decir, heces de no respondedores), es decir, volver a inducir la eficacia del bloqueo PD-1 en ratones.
El efecto también se observa en los seres humanos: Las personas que habían tomado antibióticos para tratar infecciones además de la terapia contra el cáncer respondieron peor a la inhibición de la PD-1 que la cohorte general (su supervivencia libre de progresión y global fue significativamente menor).
Estudio 2 – Diferencias significativas en el intestino humano
Un equipo estadounidense [2] mostró diferencias significativas en la diversidad y composición del microbioma intestinal de los pacientes respondedores y no respondedores en 112 pacientes con melanoma tratados con inmunoterapia PD-1. En el total de 30 frente a 13 muestras de heces, se observó una mayor diversidad y una mayor presencia de bacterias Clostridiales como las Ruminococcaceae. Los pacientes con un microbioma intestinal “favorable” presentaban una mejor inmunidad sistémica y antitumoral (fuerte correlación positiva entre las células T asesinas en el tumor y la presencia de las bacterias mencionadas). Lo mismo ocurrió con los ratones libres de gérmenes que recibieron heces transplantadas de los respondedores. En comparación con los pacientes que presentaban una diversidad intermedia y baja, la supervivencia libre de progresión fue mayor con una diversidad alta.
Estudio 3 – Asociación entre microbioma y respuesta
Por último, otro equipo estadounidense [3] demostró una asociación significativa entre la composición intestinal comensal antes de la inmunoterapia y la respuesta clínica posterior en 42 pacientes con melanoma metastásico. En los respondedores a la terapia PD-1 o CTLA-4, las especies bacterianas Bifidobacterium longum, Collinsella aerofaciens y Enterococcus faecium, entre otras, eran comunes, mientras que en los no respondedores dominaban Ruminococcus obeum y Roseburia intestinalis.
Los investigadores asignaron puntos a la flora intestinal (“favorable”/”no favorable”), una proporción superior a 1,5 se correlacionaba con una respuesta.
¿Se pueden utilizar los conocimientos?
Una flora intestinal “sana” parece ayudar a los pacientes en la lucha contra el cáncer. Por otra parte, una composición intestinal mal equilibrada influye negativamente en la actividad de las células inmunitarias y podría impedir una respuesta a la terapia. Hay muchas pruebas que sugieren que el microbioma intestinal debe tenerse en cuenta a la hora de evaluar una intervención terapéutica, ya que ejerce una fuerte influencia en el sistema inmunitario.
Todo sigue siendo muy experimental, dicen algunos. Así es. El intestino es también sólo una de las muchas razones posibles de una falta de respuesta. Otros numerosos biomarcadores están siendo investigados y su uso terapéutico ya está considerablemente avanzado (por ejemplo, los niveles de expresión de PD-L1 en el tumor). La Universidad de Zúrich también informó sobre posibles nuevos biomarcadores en la sangre a principios de este año [4]. Sigue siendo cuestionable si algún día será posible utilizar el intestino como biomarcador debido a la inmensa complejidad del microbioma. Los tres estudios también apuntan a que diferentes bacterias desempeñan un papel en la respuesta. Es probable que los esfuerzos de normalización resulten difíciles; sencillamente, muchos procesos siguen sin estar claros.
No obstante, la actividad investigadora en este campo es elevada, y los tres nuevos estudios tocan una fibra que los informes científicos ya mantienen desde hace tiempo. Y abordan una importante cuestión clínica, la de la manipulación. ¿Se puede “convertir” a los no respondedores en respondedores? Un trasplante de heces como el de los estudios mencionados sería concebible, pero también puede ser más sencillo. El microbioma humano es sin duda un factor de riesgo modificable. Incluso una dieta o tomar anti/robióticos puede suponer una gran diferencia. Ahora se están preparando los primeros ensayos clínicos.
Un intento de combinar, por ejemplo, bifidobacterias en forma de cápsulas e inhibidores de la PD-1 para observar la respuesta tras la colonización con bacterias “beneficiosas” parece bastante factible por el momento. Puede que en el futuro sea posible reunir otras comunidades microbianas sintéticas para optimizar la respuesta de los pacientes a la inmunoterapia.
Literatura:
- Routy B, et al: Science 2018; 359(6371): 91-97.
- Gopalakrishnan V, et al: Science 2018; 359(6371): 97-103.
- Matson V, et al: Science 2018; 359(6371): 104-108.
- Krieg C, et al.: Nature Medicine 2018. DOI: 10.1038/nm.4466.
InFo ONCOLOGÍA Y HEMATOLOGÍA 2018; 6(2): 5
