El paciente con diabetes cardiovascular: un reto interdisciplinar

Un paciente con diabetes de tipo 2 tiene entre 2 y 3 veces más probabilidades de sufrir un infarto de miocardio o un ictus que las personas sin diabetes. Las enfermedades cardiovasculares representan hasta el 50% de las muertes asociadas a la diabetes. Por lo tanto, está indicado un tratamiento óptimo de los cuatro principales factores de riesgo: el azúcar en sangre, el peso, la hipertensión y los niveles de lípidos en sangre.

Aunque la mortalidad por cardiopatía coronaria en pacientes con diabetes tipo 2 ha disminuido continuamente en las últimas 2 décadas, la probabilidad de sufrir un infarto de miocardio o un ictus es de 2 a 3 veces mayor que en las personas sin diabetes [1]. Así, las enfermedades cardiovasculares son responsables de hasta el 50% de las muertes asociadas a la diabetes [2]. A pesar de este mayor riesgo, la mayoría de los afectados siguen sin recibir un tratamiento adecuado con respecto a los cuatro principales factores de riesgo: azúcar en sangre, peso, hipertensión y niveles de lípidos en sangre, y sólo uno de cada 300 pacientes con diabetes alcanza sus valores objetivo individuales [3]. Es precisamente esta terapia multifactorial de todos los factores de riesgo lo que hace que el tratamiento adecuado de un paciente con diabetes tipo 2 sea un reto diario en la práctica. El siguiente artículo pretende ofrecer una actualización sobre las recomendaciones actuales de tratamiento para ello.

Inhibición de la agregación plaquetaria

Durante mucho tiempo, la administración de ácido acetilsalicílico (AAS) 100 mg también se consideró una medida sensata en la prevención primaria de la diabetes tipo 2, ya que su administración se asociaba a una reducción de los episodios isquémicos. En un metaanálisis que incluía a pacientes con y sin diabetes, el tratamiento dio lugar a una reducción relativa de los acontecimientos cardiacos adversos mayores (MACE) del 12% (0,51% frente a 0,57%, p≤0,0001) en individuos de bajo riesgo en prevención primaria, principalmente mediante la reducción de los infartos de miocardio no mortales, pero sin reducir las tasas de ictus ni la mortalidad [4]. Sin embargo, esta reducción va acompañada de un aumento igualmente significativo de los episodios hemorrágicos relevantes, por lo que parece cuestionable un beneficio neto. Estos resultados coincidieron con los estudios de seguimiento, por lo que el tratamiento profiláctico primario con ácido acetilsalicílico sólo debe considerarse ahora en las directrices actuales de la ESC en pacientes con diabetes y un riesgo alto o muy alto de eventos cardiovasculares y en ausencia de contraindicaciones. (Tab. 1). En tales casos, debe administrarse al mismo tiempo un inhibidor de la bomba de protones [6].

En la profilaxis secundaria, como en el caso estudiado, la relación riesgo-beneficio de los antiagregantes plaquetarios es claramente positiva, por lo que deben administrarse de forma obligatoria [6].

En pacientes con síndrome coronario agudo (SCA), el uso adicional de agentes antiplaquetarios más recientes como el ticagrelor (Brilique®) o el prasugrel (Efient®) ha demostrado ser superior al tratamiento con clopidogrel [7,8] en el primer año tras un síndrome coronario agudo. La elección de los antiagregantes plaquetarios es análoga a la de los no diabéticos y depende del tipo de SCA. En pacientes de riesgo (edad >50 años y un factor de riesgo adicional como la edad >60 años, diabetes tipo 2 con tratamiento farmacológico o insuficiencia renal crónica con un aclaramiento de creatinina <60 ml/min/1,73^m2), puede administrarse una inhibición plaquetaria dual durante más de 12 meses tras un infarto de miocardio si es necesario [9]. A la hora de determinar la duración de la terapia y los productos utilizados, es importante una estrecha y buena interacción entre los especialistas implicados y el médico de cabecera.

Terapia antihiperglucémica

Desde 2006, el abanico terapéutico para el tratamiento de la hiperglucemia se ha ampliado considerablemente. Resulta alentador que las tres nuevas formas de terapia, los inhibidores de la DPP4, los agonistas del receptor GLP1 y los inhibidores de la SGLT2, por un lado, no tengan potencial hipoglucémico endógeno, es decir, que no puedan desencadenar por sí mismos una hipoglucemia. Por otro lado, son neutros en cuanto al peso (inhibidores de la DPP4) o incluso pueden tener un efecto reductor del peso (GLP1-RA > inhibidores de la SGLT2) [10].

En primer lugar y antes del tratamiento farmacológico, se determina el intervalo objetivo individual de HbA1c para el paciente respectivo [11]. Esto se basa en la duración de la enfermedad, la edad y la esperanza de vida del paciente, pero también en las circunstancias que acompañan a la terapia. Si no hay enfermedades concomitantes y la motivación del paciente es alta, se puede establecer un rango objetivo de HbA1c inferior a <Se puede aspirar a un 6,5% o aceptarlo si la medicación que se va a utilizar para este fin tiene un riesgo hipoglucémico bajo o ningún potencial hipoglucémico endógeno (Tabla 2 ). Si se utilizan sustancias como la insulina o las sulfonilureas, basta con un rango objetivo de HbA1c superior al 7,0%.

En cualquier caso, sin embargo, la terapia farmacológica debe iniciarse pronto y, si es necesario, también en combinación, ya que esto puede conducir a un mejor control a largo plazo que la terapia antihiperglucémica secuencial [12]. Sin embargo, los enfoques farmacológicos deben complementarse con una educación básica apropiada del paciente afectado y una modificación adecuada de la dieta y el estilo de vida que, combinada con la reducción de peso, mejore de forma sostenible el control de la diabetes en todas las fases de la enfermedad [10,11].

A continuación, se tratarán las tres clases terapéuticas más recientes, ya que en los últimos años se han recopilado numerosos datos científicos sobre ellas, que ayudan a caracterizar las sustancias más de cerca y ayudan en la selección para el paciente respectivo (Tab. 3).

Terapia antihiperglucémica – Inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4 (inhibidores DPP4):

La clase de los inhibidores de la dipeptidil peptidasa (DPP)4 incluye ahora cinco sustancias diferentes (Tab. 3 ). Las sustancias tienen aproximadamente el mismo efecto antihiperglucémico. Con una HbA1c basal de alrededor del 8%, cabe esperar una reducción del 0,5-0,7%. Además, su peso es neutro [13]. Suelen ser muy bien tolerados por los pacientes y son una de las pocas clases de sustancias que pueden utilizarse en casos de deterioro de la función renal [14]. En este caso, la dosis de la mayoría de los preparados debe ajustarse a la función renal respectiva. Sólo la linagliptina no requiere más ajustes por insuficiencia renal y se administra a 5 mg al día. La medicación no tiene efecto sobre la conservación de la función renal, pero parece posible reducir en cierta medida la progresión de la albuminuria [15]. Esta clase de sustancias no parece tener un efecto más allá de la pura reducción de la glucosa en lo que respecta a la reducción del riesgo cardiovascular del paciente. Los cuatro estudios finales publicados sobre los preparados no muestran ninguna reducción de las tasas de acontecimientos [16–19]. Por el contrario, la saxagliptina puede incluso aumentar ligeramente la tasa de hospitalizaciones por insuficiencia cardiaca descompensada [19].

Debido a su buena tolerabilidad, es un medicamento ideal para su uso en pacientes de edad avanzada cuando el control de la glucemia es lo principal y otro efecto sobre el riñón y el corazón es menos prioritario [20].

Terapia antihiperglucémica – Inhibidores del transportador 2 de sodio ligado a la glucosa (inhibidores SGLT2)

La clase más joven de terapéutica no insulínica es el grupo de los inhibidores del transportador de sodio-glucosa (SGLT) 2 (Tab. 3). Este grupo de fármacos utiliza como principio terapéutico un mecanismo fisiológico de recuperación del azúcar en el riñón. Al bloquear estos transportadores, una gran parte de la glucosa que antes se filtraba libremente en el glomérulo se excreta en la orina. Esto se traduce en una pérdida diaria de unos 60-70 g de glucosa [21]. Así, con una HbA1c basal del 8%, cabe esperar una reducción de la HbA1c del 0,7-0,8%. Además, el peso se reduce en unos 2-3 kg y la presión arterial en 3-5 mmHg sistólica. Una ventaja particular es la buena eficacia en todas las fases de la enfermedad del paciente, ya que el principio activo no depende de que la secreción de insulina siga presente o se mantenga. Por lo tanto, puede utilizarse con sensatez en combinación precoz con la metformina, pero también en la terapia con insulina. Los principales efectos secundarios son el aumento de la incidencia de infecciones fúngicas genitales y cierta poliuria, que suele remitir en el curso del tratamiento [21].

Dependiendo del preparado, la administración es posible hasta una función renal de 45 ml/min/1,73^m2 (canagliflozina, dapagliflozina, empagliflozina) o 60 ml/min/1,73^m2 (ertugliflozina) [21]. Por debajo de este nivel, el efecto reductor de la glucosa no es significativo. Mientras que el efecto antihiperglucémico disminuye con la disminución de la función renal, esto no se observa para los efectos beneficiosos sobre el riñón o el corazón, que siguen presentes incluso con una TFG reducida [22].

Además de los efectos glucémicos, los inhibidores de SGLT2 parecen tener efectos particulares en los diabéticos con insuficiencia renal y con insuficiencia cardiaca y función de bomba reducida (HFrEF). En cuanto a los efectos renales, las sustancias de esta clase de fármacos parecen mejorar el riñón y mantener la función en todas las fases. Esto es cierto en la prevención primaria, pero también en la secundaria, en la que la albuminuria de cualquier gravedad se ve afectada favorablemente y la función renal también está protegida [23,24]. Esto ha llevado a que se conceda a los inhibidores de SGLT2 un lugar igual al de los inhibidores de la ECA en las directrices para el tratamiento de la enfermedad renal diabética [25]. Curiosamente, estos efectos siguen presentes cuando la función renal ya está tan gravemente deteriorada que no se produce una disminución significativa de la glucosa. La canagliflozina es el primer representante del grupo de sustancias que también fue capaz de demostrar su eficacia con una TFG <30 ml/min/1,73^m2 en pacientes con albuminuria (ACR >300 mg/g) y, en consecuencia, puede seguir pasando aquí [22]. Por lo tanto, es interesante preguntarse hasta qué punto los efectos también están presentes independientemente de la diabetes o la nefropatía diabética. Los resultados iniciales de la dapagliflozina aportan pruebas de que esto también puede estar presente en la insuficiencia renal de pacientes no diabéticos [26].

El tratamiento de los pacientes con diabetes e insuficiencia cardiaca ha surgido como el segundo ámbito independiente de la reducción de la glucemia. Ya en el primer estudio de criterios de valoración cardiovascular, EMPAREG, en el que se estudió principalmente a pacientes diabéticos con enfermedad cardiovascular establecida, se observó una reducción significativa de la mortalidad del 33%, que se acompañó de una reducción igualmente fuerte de los episodios de insuficiencia cardiaca [23]. Los efectos sobre la insuficiencia cardiaca también parecen ser un efecto de clase y, por tanto, pueden ser descritos por los cuatro representantes, mientras que la reducción de la mortalidad cardiovascular no pudo ser probada sin lugar a dudas por todas las sustancias. Una vez más, se plantea la cuestión de si estos efectos sobre la insuficiencia cardiaca son independientes de la diabetes. Se dispone de dos estudios para la HFrEF, que también pudieron demostrar el mismo efecto beneficioso en la población no diabética [27,28]. Si éste es también el caso en la IC-FEM, es decir, en la insuficiencia cardiaca con función de bomba sistólica conservada, es objeto de investigaciones actuales y puede esperarse con interés.

Cabe destacar que, basándose en estos datos cardíacos y renales, las últimas recomendaciones de tratamiento recomiendan el uso de este medicamento en pacientes con enfermedad cardiovascular establecida, insuficiencia cardíaca o problemas renales, independientemente de la HbA_1c-valor debe tenerse en cuenta, es decir, incluso en pacientes que realmente ya se encuentran en el rango objetivo, por ejemplo con una monoterapia de metformina, debe utilizarse además un inhibidor de SGLT2.

Terapia antihiperglucémica – agonistas del receptor del péptido 1 similar al glucagón (GLP1-RA)

La clase de terapia más potente en términos de reducción de la glucemia, aparte de la insulina, es la de los agonistas de los receptores GLP1. Hasta hace poco, los representantes de este grupo de sustancias se inyectaban exclusivamente por vía subcutánea, por lo que la frecuencia puede variar de un producto a otro. Sin embargo, desde el verano de 2020 también está disponible Rybelsus® (semaglutida), el primer representante que puede administrarse en forma de comprimido. Al administrar semaglutida por vía oral, es importante tener en cuenta las modalidades de ingesta que permiten que el péptido se absorba y haga efecto en primer lugar. Son similares a los de los preparados tiroideos: min. 30 minutos antes de la primera comida, sin otros medicamentos ni complementos alimenticios con hasta 120 ml de agua después de al menos una comida. Fase de ayuno de 8 horas.

El efecto de este grupo de sustancias se produce esencialmente a través del aumento de la secreción de insulina dependiente de la glucosa a partir de las células beta del páncreas, combinado con la inhibición del apetito a través del retraso del vaciado gástrico y un efecto directo sobre el centro central del hambre [29]. Esto explica también buena parte de los efectos secundarios observados, que deben interpretarse más bien como un efecto excesivo: Náuseas con vómitos incluidos. Es menor cuando la dosis se aumenta lentamente y suele disminuir con la duración de la terapia [29]. Dependiendo de la HbA1c inicial, pueden esperarse reducciones de entre el 0,8% y el 1,6%, aunque las diferencias individuales son bastante pronunciadas. Esto también se aplica al efecto sobre el peso corporal, que disminuye entre 2 y 6 kg durante la terapia. Otros efectos beneficiosos se derivan de una reducción de la presión arterial y de los lípidos [29]. En principio, en Suiza se utilizan más ampliamente cuatro preparados: liraglutida, exenatida LAR, dulaglutida y semaglutida. El preparado que deba utilizarse puede depender de las preferencias del paciente (aplicación diaria frente a una vez a la semana; administración oral frente a subcutánea). En los pacientes de alto riesgo cardiovascular con aterosclerosis establecida, puede suponerse un efecto beneficioso para los cuatro agentes, aunque esto está mejor demostrado en el caso de la liraglutida y la dulaglutida [21,30].

También para esta clase de sustancias se recomienda un uso independiente del valor de HbA1c en pacientes con enfermedades cardiovasculares o problemas renales conocidos.

En pacientes con insuficiencia renal, también pueden administrarse estas sustancias. Su uso es seguro y parecen ralentizar algo la progresión en la insuficiencia renal deteriorada. En pacientes con un FG <30 ml/min/1,73^m2, sin embargo, debe suspenderse la medicación en caso de aumento de los vómitos, ya que la depleción de volumen podría empeorar la situación hasta el punto de provocar un fallo renal agudo.

Terapia antihipertensiva

La hipertensión arterial es una de las comorbilidades más comunes de la diabetes y afecta a más del 60% [31]. En un metaanálisis, se demostró que una reducción de la presión arterial de más de 10 mmHg en diabéticos de tipo 2 reducía significativamente la mortalidad (RR 0,87; IC 95%: 0,78-0,96), los acontecimientos cardiovasculares (RR 0,89; IC 95%: 0,83-0,95) y especialmente los accidentes cerebrovasculares (RR 0,73; IC 95%: 0,64-0,83) [31]. Al mismo tiempo, también se redujeron significativamente las complicaciones microvasculares a largo plazo, como la retinopatía y la albuminuria. Por otro lado, existe heterogeneidad de efectos cuando la presión arterial se reduce hasta una sistólica inferior a 130 mmHg, ya que entonces sólo se reduce aún más el riesgo de ictus sin aportar beneficios adicionales en los resultados cardiacos o microvasculares. Por el contrario, un descenso demasiado agresivo aumenta el riesgo de efectos secundarios graves [31]. Se recomienda tratar la hipertensión arterial en diabéticos con medicación a partir de una tensión arterial de >140/90 mmHg. Se debe aspirar a valores sistólicos por debajo de 130 mmHg, pero no por debajo de 120 mmHg. Para la edad >65 años, debe elegirse un rango objetivo moderadamente superior >130-139 mmHg. Diastólica se definió un rango objetivo por debajo de 80 mmHg, pero no por debajo de 70 mmHg (Tab. 4) [6]. La base de cualquier tratamiento es, como siempre, la modificación del estilo de vida. El tratamiento farmacológico debe comenzar principalmente con una terapia combinada. Los pacientes diabéticos se benefician de los inhibidores de la ECA y de los antagonistas de los receptores de la angiotensina-1, que deben utilizarse especialmente en casos de microalbuminuria, albuminuria, proteinuria o hipertrofia del VI [6]. Los buenos compañeros de combinación son los antagonistas del calcio o los diuréticos tiazídicos (similares). El cumplimiento puede fomentarse utilizando la combinación de 3 en una píldora, que están disponibles en un número cada vez mayor. Cabe destacar que la tensión arterial puede verse influida favorablemente, una vez más, por la elección adecuada del fármaco antidiabético. Cuando se utiliza un agonista de los receptores GLP1, como la liraglutida, puede observarse una reducción de 1-2 mmHg o un inhibidor SGLT-2, como la empagliflozina, una reducción de 4 mmHg [23,30].

Si al mismo tiempo existe insuficiencia cardiaca con función de bomba reducida (IC-FER), también se recomienda el uso de un betabloqueante en los diabéticos para reducir la mortalidad [6]. La combinación de sacubitril y valsartán (Entresto®) también fue capaz de reducir significativamente el criterio de valoración primario de mortalidad o primera hospitalización por empeoramiento de la insuficiencia cardiaca en el subgrupo de diabéticos, aunque en un grado ligeramente menor que en los no diabéticos. En los pacientes con IC-FEr, debe procurarse maximizar la dosis posible y tolerable de medicación para la insuficiencia cardíaca y no limitarse por los objetivos de presión arterial mencionados anteriormente.

Terapia para reducir el colesterol

Los datos de los estudios de los últimos cinco años demuestran de forma impresionante que con una mayor reducción del colesterol LDL se puede disminuir el riesgo cardiovascular restante. Esto tiene sentido especialmente si el riesgo del paciente es correspondientemente mayor en comparación con la población general. La mayoría de los pacientes con diabetes se consideran de alto riesgo per se en lo que respecta a la terapia reductora del colesterol, para los que ahora se debe aspirar a un rango objetivo de <1,8 mmol/l según las directrices actuales. Sólo en un pequeño grupo de diabéticos con un riesgo moderado es adecuado un rango objetivo de LDL <2,6 mmol/l (Fig. 1) . En esta situación, no es necesario calcular el riesgo individual con la calculadora AGLA [32], que por otra parte es tan valiosa.

Si la diabetes se combina con una enfermedad arteriosclerótica manifiesta, el riesgo aumenta a “muy alto” y debe aspirarse a un rango objetivo de LDL <1,4 mmol/l. Si se produce un segundo acontecimiento vascular en un plazo de 2 años con un tratamiento con estatinas tolerado al máximo, el riesgo del paciente parece estar extremadamente aumentado. Se recomienda seguir reduciendo las LDL hasta un rango <1,0 mmol/l. Un segundo evento aterosclerótico no incluye una estenosis intra-stent que deba ser tratada.

El primer paso de la terapia es la administración de una estatina muy potente (rosuva- o atorvastatina). Para alcanzar los valores objetivo, a menudo es necesaria una dosis elevada. Sin embargo, nuestra recomendación es empezar con una dosis baja (por ejemplo, 10 ó 20 mg), ya que tiene una menor tasa de efectos secundarios y sigue consiguiendo la mayor parte de la reducción de LDL. En un segundo paso, debe procederse a la dosificación. Esto evita que un paciente sea clasificado erróneamente como intolerante a las estatinas debido a la intolerancia a dosis más altas, lo que complica el curso posterior de la terapia.

Si a pesar de todo se producen efectos secundarios con atorva y rosuvastatina, el uso de fluva o pravastatina, menos potentes pero a menudo mejor tolerados, también puede ser útil en este grupo de riesgo.

Se consigue una reducción adicional de las LDL combinándola con ezetimiba, que ahora también está disponible en combinaciones fijas con ambas estatinas altamente potentes. Pueden lograrse reducciones de alrededor del 65% con respecto a la línea de base inicial. Si se dosifica esta combinación, alrededor del 80% de los pacientes pueden entrar en el rango objetivo. Como etapa final de escalada, se dispone entonces de inhibidores de la PCSK-9, que consiguen una reducción adicional del 50-60% del nivel de LDL ya alcanzado con la combinación (Tab. 5) [32].

Conclusión

En resumen, puede decirse que el cuidado de los pacientes con diabetes, especialmente cuando se ha producido una enfermedad arteriosclerótica, es un reto en la práctica clínica diaria, ya que deben tenerse en cuenta distintas facetas terapéuticas y, si es necesario, coordinar y consensuar la interacción de distintas disciplinas para garantizar la mejor atención posible a estos pacientes de alto riesgo. A través de este artículo hemos intentado abarcar los diversos temas, lo que por su naturaleza sólo puede hacerse de forma somera.

Mensajes para llevarse a casa

• La prevención primaria con ácido acetilsalicílico sólo debe considerarse en pacientes con diabetes y riesgo alto o incluso muy alto de eventos cardiovasculares. Por otro lado, el tratamiento secundario con ácido acetilsalicílico es obligatorio.
• Las nuevas formas de terapia para la hiperglucemia incluyen: Inhibidores DPP4, antagonistas del receptor GLP1 e inhibidores SGLT2. Las tres clases de sustancias no tienen potencial hipoglucémico y son de peso neutro a peso reductor.
• Los inhibidores de la DPP4 son especialmente adecuados para los pacientes de edad avanzada sin insuficiencia cardiaca debido a su buena tolerabilidad y a su aplicabilidad en caso de deterioro de la función renal.
• Los inhibidores de SGLT2 son el tratamiento de elección para los diabéticos con función renal alterada y/o insuficiencia cardiaca con función de bomba alterada.
• Los GLP1-RA tienen el mayor efecto reductor de la glucemia, contribuyen a la pérdida de peso y presentan un pronóstico favorable en los pacientes cardiovasculares de alto riesgo.
• Se recomienda el tratamiento antihipertensivo en la diabetes a partir de una tensión arterial de >140/80 mmHg con un objetivo de tensión arterial de <130/80 mmHg.
• Los valores objetivo para el colesterol LDL en pacientes con diabetes dependen del perfil de riesgo general y se definen de <2,6 a <1,0 mmol/l.

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