El papel de los autoanticuerpos en las polineuropatías

Las neuropatías inmunomediadas varían en su presentación clínica, curso y patogenia. En los últimos años se han detectado autoanticuerpos contra las proteínas nodales y paranodales del anillo de encaje de Ranvier. Los autoanticuerpos pueden causar daños axonales y provocar desmielinización.

Las neuropatías inmunomediadas varían en su presentación clínica, curso y patogenia y representan aproximadamente el 9% de todas las polineuropatías [1]. En los últimos años se han detectado autoanticuerpos contra las proteínas nodales y paranodales del anillo de encaje de Ranvier. Los autoanticuerpos contra la neurofascina (NF), la contactina 1 (CNTN1) o la proteína asociada a la contactina 1 (CASPR1) pudieron detectarse en el 10% de los pacientes con polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica (PDIC) [2]. Los autoanticuerpos pueden causar daños axonales y provocar desmielinización [4]. Los pacientes seropositivos con PDIC difieren de los seronegativos en el fenotipo clínico, los hallazgos electrofisiológicos y la respuesta a la terapia estándar [2].

La detección de autoanticuerpos nodales y paranodales específicos puede ayudar a encontrar terapias eficaces. Además de la CIDP, también se conocen autoanticuerpos asociados a la enfermedad en otras neuropatías inmunomediadas, como el síndrome de Guillain-Barré (SGB) con los subtipos polineuropatía desmielinizante inflamatoria aguda (AIDP), neuropatía axonal motora aguda (AMAN) y neuropatía axonal motora y sensorial aguda (AMSAN), Síndrome de Miller-Fisher (SMF), neuropatía motora multifocal (MMN), neuropatía antiMAG MGUS (neuropatía paraproteinémica), neuronopatía sensitiva en enfermedades inmunitarias sistémicas y polineuropatías paraneoplásicas.

Fisiopatología y cambios electrofisiológicos de las nodo- y paranodopatías

Las polineuropatías se dividen tradicionalmente en neuropatías desmielinizantes y axonales según los criterios de la electrofisiología (Tab. 1). Se espera que la patología subyacente se encuentre en la mielina/célula cisne o en el axón en consecuencia. Las proteínas de la región nodal o paranodal del anillo de encaje de Ranvier son uniones entre la mielina/microvellosidades de la célula de Schwan y el axón (Fig. 1 ). En las neuropatías debidas a autoanticuerpos contra proteínas nodales y paranodales, no es posible una asignación clara a un patrón desmielinizante o axonal debido al patomecanismo subyacente. El término nodo- y paranodopatías fue propuesto por Uncini, Susuki y Yuki en 2013 [8,9].

Las características de la nodo- y paranodopatía son

Los anticuerpos contra las proteínas nodales y paranodales tienen diferentes etiologías, pero todos provocan una disfunción en la región nodal del anillo de encaje de Ranvier.
Continuo patológico desde el bloqueo transitorio de la conducción hasta la degeneración axonal.
Bloqueo de la conducción debido al desprendimiento de mielina del axón, ensanchamiento de la región nodal o disfunción/interrupción de los canales de sodio (alta densidad en la región nodal para la conducción de estímulos saltatorios) con polarización anormal segmentaria del axolema.
El bloqueo de la conducción puede ser rápidamente reversible sin la aparición de una dispersión temporal significativa, el bloqueo de la conducción también puede persistir.
La degeneración axonal depende de la enfermedad específica y de la gravedad de la misma, posiblemente seguida de bloqueo de la conducción.
El diagnóstico puede realizarse mediante exámenes electrofisiológicos repetidos:

a. En la enfermedad aguda, en caso de bloqueo de la conducción rápidamente reversible o de reducción de la velocidad de conducción nerviosa sin dispersión temporal marcada ni progresión de un bloqueo de la conducción hacia la degeneración axonal;
b. en enfermedades crónicas con bloqueo de conducción persistente y signos adicionales de degeneración axonal.

El uso del término nodo- y paranodopatías pone el foco en la localización del daño nervioso primario y ayuda a clasificar mejor la neuropatía desmielinizante segmentaria, la paradoja del daño axonal reversible y el buen pronóstico, a pesar de las anomalías axonales en electrofisiología [9].

Autoanticuerpos en la polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica (PDIC)

Localización: En la región paranodal, el complejo de contactina 1 y CASPR1 en el axón y neurofascina 155 en la célula glial de la vaina de mielina consolida el contacto entre los procesos de mielina y el axón (Fig. 1) [10].

Anti Contactina 1 (CNTN1) IgG

Síntomas: entre el 20 y el 49% muestran un inicio subagudo de la enfermedad. Se conoce un inicio agresivo de los síntomas similar al del SGB, con una paresia de inicio subagudo (casuística). Es típica una neuropatía predominantemente motora y con frecuencia se observa ataxia sensorial. La aparición de temblores es más frecuente que en la CIDP seronegativa, pero menos frecuente que en la CIPD anti NF155-positiva. La edad de aparición ronda los 50-60 años. Año de vida. En general, se ha descrito una mayor edad de aparición de la enfermedad en los pacientes con PDIC anti-CNTN1 positivos que en los pacientes con PDIC seronegativos [2].
Hallazgos: Los exámenes electroneurográficos revelan cambios axonales al principio del curso de la enfermedad (Tab. 1) .
Implicaciones del tratamiento: Los pacientes responden de forma inadecuada a las inmunoglobulinas intravenosas (IVIg). Los corticosteroides tienen un buen efecto. Si la respuesta a la terapia estándar es insuficiente, la terapia de depleción de células B con rituximab es eficaz [14]. Cabe señalar que es importante que la duración de la enfermedad sea lo más corta posible para minimizar el daño axonal [8]. Bajo una inmunoterapia eficaz, los títulos séricos de anti CNTN1 disminuyen [11].

Anti proteína asociada a contactina 1 (CASPR1) IgG

Síntomas: Se han descrito dolores neuropáticos pronunciados en pacientes anti CASPR1-seropositivos. Los síntomas suelen comenzar de forma subaguda con una expresión grave y son inicialmente motores. Se ha detectado anti CASPR1 en pacientes con CIDP y SGB. El inicio de la enfermedad se da en un informe de un caso alrededor de los 30 años.
Hallazgos: Los bloqueos de conducción reversibles pueden detectarse en las investigaciones electrofisiológicas [11].
Implicaciones del tratamiento: Se ha descrito falta de respuesta a la IgIV y a la metilprednisolona. El rituximab ha demostrado una eficacia muy buena. El dolor neuropático asociado mejora con una terapia eficaz [2].

Anti Neurofascina 155 (NF155) IgG

Síntomas: Típicamente, una alta proporción de pacientes con CIDP positivos para NF155 presentan debilidad acentuada distalmente. Otros síntomas pueden incluir temblor de alta amplitud y baja frecuencia y ataxia sensorial con signos cerebelosos. La asociación con HLA-DRB1*15 se ha descrito [12]. La edad de aparición es significativamente más temprana que en la CIPD seronegativa, con una edad de inicio en torno a los 20-30 años.
Hallazgos: El examen electrofisiológico muestra un patrón desmielinizante con una clara prolongación de las latencias distales y de las latencias de la onda F (Tab. 1). Se detectó un fuerte aumento de proteínas en el líquido cefalorraquídeo [13].
Implicaciones del tratamiento: La respuesta a IVIg es pobre. Se describió una mejoría parcial con corticosteroides. Cabe esperar un buen éxito terapéutico con rituximab y plasmaféresis [14]. Los títulos séricos de anti NF155 disminuyen bajo una inmunoterapia eficaz, y se ha demostrado una correlación con la mejoría clínica [11].

Anti Neurofascina 140/186 (NF 140/186) IgG

Síntomas: Los pacientes presentan -una polirradi-culopatía sensoriomotora simétrica de curso grave. También pueden producirse ataxia sensorial y afectación de los nervios craneales. Algunos pacientes tenían una enfermedad autoinmune concomitante. La edad de aparición ronda los 50-60 años. descrito durante el primer año de vida [2].
Hallazgos: La electroneurografía reveló hallazgos desmielinizantes con bloqueos de conducción (en 3/5 pacientes) y rasgos axonales (en 2/5 pacientes) [15].
Implicaciones del tratamiento: Con IVIg y corticosteroides, los síntomas mejoraron parcialmente. Se ha descrito una respuesta potencialmente buena al rituximab [14].

Autoanticuerpos en las polineuropatías inflamatorias agudas – Síndrome de Guillain-Barré (SGB) con los subtipos AIDP, AMAN y AMSAN

Localización: Los canales iónicos del anillo de cordón de Ranvier están estabilizados por gangliósidos, glicoesfingolípidos contenidos en la membrana celular de las regiones nodal y paranodal [16]. Los diferentes subtipos del síndrome de Guillain-Barré se asocian cada uno con autoanticuerpos contra diferentes gangliósidos y difieren en los hallazgos electrofisiológicos.

La polineuropatía desmielinizante inflamatoria aguda (AIDP) es el subtipo más común de SGB en Europa y Norteamérica. Por lo general, aquí no se detectan autoanticuerpos específicos.

Síntomas: La enfermedad suele ir precedida de una infección gastrointestinal o respiratoria. Al principio, se producen hipoestesia, parestesia, paresia y dolor en las extremidades. Las paresias son bilaterales, simétricas y progresivas. Los síntomas motores se desarrollan entre 12 horas y 28 días hasta la tetraparesia con afectación de los músculos respiratorios. Además, pueden producirse déficits de los nervios craneales y disfunción autonómica [4].
Hallazgos: Este subtipo desmielinizante de polineuropatía inflamatoria aguda se caracteriza por una marcada reducción de la velocidad de conducción nerviosa, aumento de las latencias motoras distales, bloqueos de la conducción, dispersión temporal anormal, latencias de ondas F prolongadas o ausencia de ondas F [17].

Anti LM1 (sialosilneolactotetraosilceramida)

Los autoanticuerpos contra la LM1 (sialosilneolactotetraosilceramida) provocan una polineuropatía desmielinizante inflamatoria aguda (AIDP) si son monoespecíficos. Se han descrito casos en los que los anticuerpos IgG anti LM1 provocan una reacción cruzada con gangliósidos como GM1, GalNAc-GD1a, GD1b y GQ1b, por lo que en este caso puede hacerse el diagnóstico de AMAN o AMSAN.

Anti GalC (Galactocerebrósido)

Se han detectado autoanticuerpos contra los galactocerebrósidos (GalC) en niños con polineuropatía desmielinizante inflamatoria aguda grave (AIDP) asociada a M. pneumoniae [18].

Anti Neurofascina 186, Anti Gliomedina, Anti NrCAM, Anti CNTN1, Anti Neurofascina 155, Anti CASPR1 y Anti CASPR2

En estudios, se han detectado en pacientes adultos con SGB los autoanticuerpos nodales anti neurofascina 186, anti gliomedina y anti NrCAM, y los autoanticuerpos paranodales anti CNTN1, anti neurofascina 155 y anti CASPR1 (véase más arriba el apartado CIDP). Se han descrito autoanticuerpos yuxtaparanodales contra CASPR2 en 2 casos de SGB en niños.

La neuropatía axonal motora aguda (AMAN) es más frecuente en Asia [19].

Síntomas: Correspondientes a la AIDP (véase más arriba) sin alteraciones sensoriales.
Hallazgos: Este subtipo axonal de polineuropatía inflamatoria aguda se caracteriza por una marcada reducción de las amplitudes del potencial de acción acumulativo motor (CMAP) y el llamado “fallo reversible de la conducción”, es decir, la amplitud reducida del CMAP y los bloqueos de la conducción pueden recuperarse repentinamente en exámenes electroneurográficos repetidos sin evidencia de dispersión temporal como signo de remielinización. [16].

Anti-GM1 IgG, Anti-GM2, Anti-GD1b IgG, Anti-GT1b, Anti- GM3, Anti-GD1a IgG y Anti-GalNac-GD1a

Los anticuerpos gangliósidos anti-GM1 IgG, anti-GM2, anti-GD1b, anti-GT1b, anti-GM3, anti-GD1a IgG y anti-GalNac-GD1a pueden detectarse en cerca del 80% de los pacientes con AMAN. Estos autoanticuerpos pueden aparecer solos o combinados.

Neuropatía axonal motora y sensorial aguda (AMSAN)

Síntomas: véase AIDP
Hallazgos: Mismos criterios que el AMAN más reducción de la amplitud del potencial de acción del nervio sensorial (Unicini et al. 2018).

Anti-GM1 IgG, anti-GM1b, anti-GD1a IgG

Los anticuerpos gangliósidos anti-GM1, anti-GM1b, anti-GD1a son detectables en la neuropatía axonal motora y sensorial aguda (ASMAN) [19].

Autoanticuerpos en el síndrome de Miller Fisher (SMF)

Localización: El gangliósido GQ1b se encuentra principalmente en la mielina paranodal de los nervios craneales que irrigan los músculos del -ojo [19].

Anti GQ1b IgG

Síntomas: La oftalmoplejia aguda, la neuropatía atáxica aguda y la arreflexia son los principales síntomas del síndrome de Miller Fisher. En la encefalitis del tronco encefálico de Bickerstaff, hay oftalmoplejía y ataxia, alteración de la conciencia y, por lo general, hiperreflexia.

Los autoanticuerpos GQ1b pueden detectarse en el 90% de los pacientes con síndrome de Miller Fisher (SMF). El síndrome de Miller-Fisher y la encefalitis del tronco encefálico de Bickerstaff están asociados a los anticuerpos anti GQ1b, por lo que Shahrizaila y Yuki agrupan las enfermedades como síndrome de anticuerpos anti GQ1b [20].

Autoanticuerpos en la neuropatía motora multifocal (MMN)

Localización: El gangliósido GM1 se localiza principalmente en la región nodal del anillo de cordón de Ranvier. Los autoanticuerpos se unen en la región nodal y activan el complemento, afectando a la agrupación de los canales de sodio.

Anti GM1 IgM y Anti GM1-Galactocerebroside Complex

Síntomas: Es característica la paresia de las extremidades, en su mayoría asimétrica, que aumenta lentamente y suele comenzar en las extremidades superiores. No se encuentran déficits sensibles. Además, pueden aparecer temblores de sujeción, fasciculaciones y calambres.
Hallazgos: Los anticuerpos IgM anti-GM1 son detectables en el 50% de todos los pacientes con MMN [21]. Los bloqueos de la conducción pueden detectarse en exámenes electrofisiológicos. La activación del complemento puede causar daños axonales.
Implicaciones del tratamiento: Buena respuesta al IVIg. La detección de autoanticuerpos puede apoyar el diagnóstico de MMN si no se cumplen todos los criterios y ayudar a iniciar una terapia eficaz con IgIV. Clínicamente, se trata de una enfermedad de la 2ª neurona motora, lo que convierte a la MMN en un importante diagnóstico diferencial de la esclerosis lateral amiotrófica [11].

Autoanticuerpos en la polineuropatía por MGUS (MGUS-P)

Localización: La glucoproteína asociada a la mielina (MAG) se localiza en la mielina de la región paranodal.

Anti MAG (glucoproteína asociada a la mielina) IgM

Síntomas: Es característica una polineuropatía distal atáxica lentamente progresiva y predominantemente sensitiva. Las extremidades distales superiores suelen verse afectadas [11]. La mayoría de los pacientes son menores de 50 años.
Hallazgos: En el examen electrofisiológico se detecta un patrón desmielinizante. La inmunofijación revela una gammapatía monoclonal IgM. Los anticuerpos IgM anti MAG son positivos en el 50% de los pacientes con GMSI-P. El nivel del título de anticuerpos no parece correlacionarse con la gravedad de la enfermedad y la respuesta a la terapia. La detección de autoanticuerpos anti MAG sólo es necesaria para el diagnóstico.
Implicaciones del tratamiento: Unos pocos estudios han mostrado una respuesta a la plasmaféresis, la ciclofosfamida, la IgIV y el rituximab. Existen pruebas de que el agotamiento precoz de las células B con rituximab puede influir en la progresión [11].

Autoanticuerpos asociados a enfermedades inmunitarias sistémicas

Anticuerpos SSA (Ro) y SSB (La), anticuerpos antineuronales, anticuerpo FGFR3 (receptor 3 del factor de crecimiento de fibroblastos)

Síntomas: En los pacientes (más jóvenes) con un curso progresivo, agudo o subagudo de neuropatía/neuronopatía sensorial, es útil la búsqueda del síndrome de Sjögren o el cribado de enfermedades autoinmunes [22].
Hallazgos: En el LCR hay un leve aumento de las proteínas con un recuento celular normal. Electrofisiológicamente, se detectan anomalías en los nervios sensitivos que no dependen de la longitud. Es típica la pérdida extensa o la baja amplitud de los potenciales de acción nerviosos sensoriales, así como una distribución clínica asimétrica (“en parches”). En ocasiones, los nervios sensitivos de los brazos pueden verse más afectados que los de las piernas [23].
Implicaciones terapéuticas: Debe tratarse la enfermedad subyacente.

¿En qué presentación clínica debe pensarse en una génesis mediada por autoanticuerpos?

Deben realizarse pruebas para detectar autoanticuerpos nodales y paranodales en pacientes con un curso agudo, subagudo o crónico de polineuropatía desmielinizante adquirida asociada a síntomas adicionales como temblor, afectación distal o mala respuesta a IVIg [11] (Tabla 3).

¿Por qué la terapia estándar suele ser inadecuada para la polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica seropositiva?

Los estudios han demostrado que los autoanticuerpos nodales y paranodales pertenecen a diferentes subclases de IgG (Tabla 4) . Se han encontrado IgG2 e IgG3 en el SGB monofásico anti CNTN1 y CASPR1 seropositivo, IgG4 sólo en los cursos crónicos. De Appeltshauser et al. Se ha descrito que en el curso de la enfermedad puede producirse un cambio de clase de IgG3 a IgG4 en la neuropatía seropositiva anti CNTN1 y anti CASPR1 [25]. En la actualidad, las subclases IgG de los autoanticuerpos nodales y paranodales sólo se determinan en laboratorios de investigación.

Las neuropatías mediadas por IgG3 responden bien a la terapia estándar con IgIV. La IgIV es eficaz en las polineuropatías inflamatorias, en particular mediante la inhibición del complemento y la neutralización de anticuerpos. Los pacientes con anticuerpos IgG2 e IgG4 no muestran mejoría con las infusiones de IgIV o la respuesta disminuye a lo largo de la enfermedad. La escasa o nula respuesta a la IgIV en las enfermedades mediadas por IgG4 se atribuye a la baja capacidad de unión a los receptores FcγIIb y a la falta de activación del complemento [14]. En las enfermedades autoinmunes neurológicas y no neurológicas mediadas por IgG4, como la miastenia gravis antimuscular positiva, la pancreatitis autoinmune y la colangitis esclerosante, la eficacia del rituximab ha quedado demostrada en numerosos estudios. El efecto depletor de células B del rituximab es crucial en la enfermedad mediada por IgG4. Se ha descrito una respuesta parcial de los pacientes con anticuerpos IgG4 nodales y paranodales a los corticosteroides [14]. En las neuropatías positivas para autoanticuerpos, se necesita una terapia rápida y eficaz antes de que se produzcan daños irreversibles. En ausencia de respuesta a la terapia estándar (IgIV y esteroides) para la polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica, debe considerarse la terapia con rituximab.

Mensajes para llevarse a casa

Dentro de las neuropatías inmunomediadas, las nodo/paranodopatías deben considerarse para el diagnóstico diferencial, ya que aquí existen opciones terapéuticas eficaces.
La química de laboratorio puede detectar autoanticuerpos contra las proteínas nodales y paranodales del anillo de encaje de Ranvier en las nodo- y paranodopatías.
Las características electroneurográficas se definen para las nodopatías y las paranodopatías.
La base del diagnóstico de las neuropatías asociadas a autoanticuerpos son los exámenes electroneurográficos (patrón desmielinizante o axonal, rasgos de nodopatías y paranodopatías) y los diagnósticos de laboratorio y LCR (exclusión de diagnósticos diferenciales relevantes, detección de disociación de citoalbúmina en el LCR); también es útil la ecografía nerviosa (patrón de inflamación nerviosa).
Pruebe los autoanticuerpos nodales y paranodales a partir del suero (sin producción intratecal y títulos bajos en LCR).
En ausencia de mejoría con la terapia de primera línea (IgIV, esteroides) y en pacientes con un curso agudo o subagudo de polineuropatía desmielinizante adquirida con síntomas adicionales como temblor, ataxia y afectación distal (véase la Tabla 2: Banderas rojas en la PDIC), considere la determinación de autoanticuerpos y, si es necesario, la terapia con rituximab.
Selección de autoanticuerpos en función de los síntomas clínicos (Tab. 3).

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