El tradicional simposio sobre el estado de la técnica de la Sociedad Suiza de Esclerosis Múltiple se celebró por decimosexta vez en Lucerna en enero de 2014. En esta ocasión, las ponencias de los especialistas nacionales e internacionales en EM se centraron en el tema de la esclerosis múltiple progresiva. Resultó que aún quedan muchas preguntas sin respuesta sobre esta forma de la enfermedad. En particular, se carece de un buen modelo animal que pueda utilizarse para arrojar más luz sobre la oscuridad.
Patricia Monin, Directora de la Sociedad Suiza de Esclerosis Múltiple, destacó la gran importancia de la esclerosis múltiple (EM) progresiva en sus palabras de bienvenida: “Muchas de las preguntas que nos llegan cada día están relacionadas con esta forma de la enfermedad. Los enfermos están desesperados y nos preguntan si hay alguna esperanza para ellos y si habrá una opción de tratamiento para ellos en el futuro”. Por ello, animó a los investigadores presentes a centrar sus trabajos en este ámbito en los próximos años. La Sociedad para la EM apoya varios proyectos en toda Suiza que también se ocupan de la EM progresiva.
No es un buen modelo animal
Como primera ponente del simposio, la patóloga Prof. Dra. med. Christine Stadelmann-Nessler, de Göttingen, abordó las razones por las que la investigación sobre la EM progresiva es tan difícil: “Sabemos que la fase progresiva de la EM se caracteriza patológicamente por el predominio de lesiones latentes inactivas o crónicamente activas, por una extensa desmielinización cortical, por una pérdida creciente de axones y por la disfunción neuronal. Recientemente, también se ha informado de una importante infiltración linfocitaria meníngea asociada a esta fase de la enfermedad.” A pesar de ello, los conocimientos sobre la patogénesis de la EM progresiva siguen siendo limitados. “Por desgracia, no existe ningún modelo animal adecuado que sea realmente bueno para estudiar la desmielinización crónica, ya sea de la materia blanca o de la gris”, aconsejó. Los esfuerzos en este sentido se han centrado recientemente, en particular, en el modelo de desmielinización tóxica [1]. “Este modelo se utilizará para investigar el efecto de la desmielinización prolongada o recurrente sobre la función axonal”, explicó el Prof. Stadelmann-Nessler. Los modelos genéticos -ratones con deleción selectiva de genes relevantes de la mielina- también podrían aportar importantes conocimientos en el futuro.
Nuevos avances en las técnicas de imagen
Debido a su altísima sensibilidad para detectar cambios relacionados con la EM, la IRM es un método establecido para diagnosticar esta enfermedad o controlar su curso. “Sin embargo, el estado clínico y la progresión de la discapacidad en pacientes con EM establecida sólo pueden explicarse de forma limitada mediante parámetros de IRM”, afirmó la siguiente ponente, la Dra. Maria A. Rocca, de Milán. Esto ha llevado a un mayor uso de las tecnologías basadas en la resonancia magnética para evaluar mejor la carga de la enfermedad de los pacientes en las distintas fases de la enfermedad. “La aplicación de estas técnicas permitió graduar las lesiones patológicas heterogéneas de la EM in vivo, no sólo para las lesiones focales sino también para la materia blanca y gris de apariencia normal”, explicó el Dr. Rocca. Recientemente, se han podido cuantificar otros aspectos de la patología de la EM, como la infiltración de macrófagos y los depósitos patológicos de hierro. “Además, los datos de la resonancia magnética funcional proporcionaron información significativa sobre la reorganización cortical y su papel potencialmente importante en la limitación de las consecuencias clínicas del daño estructural”, continuó el ponente. La creciente disponibilidad de escáneres con campos magnéticos ultraelevados (7 Tesla o más, en lugar de 1,5 Tesla) permite comprender mejor la patogénesis de la EM. Las ventajas de esta técnica incluyen una mejor visualización de las lesiones de la sustancia blanca y sus características morfológicas, una mayor capacidad para visualizar y localizar las lesiones de la sustancia gris y la cuantificación de metabolitos específicos que pueden desempeñar un papel en la degeneración axonal [2]. “Todos estos avances nos están ayudando a mejorar constantemente nuestra comprensión de la esclerosis múltiple, incluidos los factores asociados a la progresión”, concluyó el Dr. Rocca.
¿Tomografía de coherencia óptica para la detección objetiva de la progresión?
El ojo es una “ventana” única y directa al cerebro, ya que la retina es la única forma de ver directamente las neuronas y los axones. La técnica de tomografía de coherencia óptica (OCT) permite evaluar las distintas capas de la retina. El doctor Axel Petzold, de Ámsterdam, explicó: “Utilizamos esta técnica para medir el grosor de las distintas capas de la retina. Así que hay tres posibilidades con esto: Una capa es normal, demasiado gruesa o demasiado fina”. La precisión del método ha demostrado ser extraordinariamente alta [3]. “La OCT representa la técnica más precisa que he encontrado a lo largo de mi carrera científica”, subrayó el ponente.
El uso de la OCT ha permitido, entre otras cosas, detectar el aumento del volumen macular durante la terapia con fingolimod [4]. Gelfand et al. encontraron edema macular microquístico (OMM) mediante OCT en 15 de 318 (4,7%) pacientes con EM, mientras que no se detectaron cambios en 52 controles sanos [5]. La MMO afectó principalmente a la capa nuclear interna (INL) de la retina. Los pacientes de EM con MMO estaban más discapacitados (mediana EDSS 4) que los pacientes sin MMO (mediana EDSS 2) (p=0,0002). Además, los pacientes con EMM presentaban una mayor MSSS (“puntuación de gravedad de la esclerosis múltiple”), una medida de la progresión de la enfermedad. Por último, los cambios retinianos se produjeron con mayor frecuencia en los ojos con neuritis óptica previa (50 frente a 27%). “Sin embargo, los resultados del trabajo de Saidha et al. me parecen los más importantes”, continuó el Dr. Petzold. “Este grupo pudo demostrar mediante OCT que existía una correlación entre el aumento del grosor del INL y la actividad de la enfermedad” [6]. Si este hallazgo se confirma más adelante, el grosor de la INL podría utilizarse como un predictor útil de la progresión de la enfermedad. Sin embargo, también es importante recordar que el edema macular microquístico no es específico de la EM, sino que puede aparecer en otras afecciones.
Varios trabajos de los últimos años también han investigado si los cambios retinianos detectados mediante OCT difieren entre los subtipos de EM. Los resultados de estas investigaciones fueron mayoritariamente negativos. Sólo dos estudios recientes han demostrado que los cambios retinianos son más pronunciados en las formas progresivas de EM o en las fases más avanzadas de la enfermedad [7, 8]. Además, se encontró una correlación entre la neuritis óptica previa y la gravedad de los cambios. Gelfand et al. descubrieron que la pérdida de axones retinianos comienza pronto en el curso de la EM [8]. Un artículo que acaba de publicarse en Internet concluye que las capas más internas de la retina (capa de fibras nerviosas y de células ganglionares) están mejor conservadas en la EM primaria progresiva y benigna en comparación con la EMRR [9]. Los autores interpretan esta observación como una posible sensibilidad limitada de la retina a la neurodegeneración y subrayan que esto podría ser importante para futuros estudios de la neurodegeneración en pacientes con EM primaria progresiva.
Unir fuerzas para investigar
Destacando también la importancia de la forma progresiva de la enfermedad, el Prof. Alan Thompson, MD, Londres, dijo en la introducción de su presentación: “Hay pocos retos en el campo de la esclerosis múltiple que tengan un efecto tan tremendo en los pacientes como la progresión.” Resulta aún más sorprendente que hasta hace poco esta forma de EM recibiera más bien poco interés científico y clínico. “Se han producido algunos avances importantes en nuestra comprensión de la patología de la progresión, pero muchas cuestiones fundamentales siguen sin respuesta”. Por lo tanto, es importante que en el futuro nos centremos menos en la inmunosupresión, por ejemplo, y más en el campo de la neuroprotección y los mecanismos de reparación. “Pero esto también significa que necesitamos diseños de estudios nuevos e innovadores para llegar al objetivo en menos tiempo y con un menor número de pacientes”, indicó el profesor Thompson. En este contexto, también se ha creado recientemente el Consorcio para la Evaluación de los Resultados de la Esclerosis Múltiple (MSOAC) [10]. El objetivo de esta organización es avanzar en la investigación de nuevas terapias desarrollando nuevas formas de registrar los efectos de los tratamientos en los ensayos clínicos. Por último, el profesor Thompson también informó sobre la fundación del grupo de trabajo internacional “Alianza Progresiva de la EM” (www.endprogressivems.org). Esta alianza de diferentes organizaciones, entre ellas la Federación Internacional de Esclerosis Múltiple y varias sociedades nacionales de EM, trabaja para poner en contacto recursos y expertos de todo el mundo con el fin de desarrollar nuevas soluciones para combatir la EM progresiva. La identificación de modelos experimentales y mecanismos patológicos es también una prioridad absoluta.
Fuente:16º Simposio sobre el estado de la enfermedad, Sociedad Suiza de Esclerosis Múltiple, 11 de enero de 2014, Lucerna
Literatura:
- Skripuletz T, et al.: La desmielinización cortical es prominente en el modelo murino de cuprizona y depende de la cepa. Am J Pathol 2008; 172: 1053-1061.
- Filippi M, et al: Ultra-high-field MR imaging in multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2014; 85: 60-66.
- Balk LJ, Petzold A: Influencia de la función de seguimiento ocular en el grosor de la capa de fibras nerviosas de la retina mediante tomografía de coherencia óptica en dominio de fourier. Invest Ophthalmol Vis Sci 2013; 54: 3045.
- Nolan R, et al: El tratamiento con fingolimod en la esclerosis múltiple provoca un aumento del volumen macular. Neurología 2013; 80: 139-144.
- Gelfand JM, et al: El edema macular microquístico en la esclerosis múltiple está asociado a la gravedad de la enfermedad. Cerebro 2012; 135: 1786-1793.
- Saidha S, et al: Edema macular microquístico, grosor de la capa nuclear interna de la retina y características de la enfermedad en la esclerosis múltiple: un estudio retrospectivo. Lancet Neurol 2012; 11: 963-972.
- Oberwahrenbrock T, et al.: Daño retiniano en subtipos de enfermedad de esclerosis múltiple medido mediante tomografía de coherencia óptica de alta resolución. Mult Scler Int 2012; 2012: 530305.
- Gelfand JM, et al: La pérdida axonal retiniana comienza pronto en el curso de la esclerosis múltiple y es similar entre los fenotipos progresivos. PLoS One 2012; 7: e36847.
- Balk L, et al: Heterogeneidad del curso de la enfermedad y OCT en la esclerosis múltiple. Mult Scler 2014 Ene 8. [Epub ahead of print].
- Rudick RA, et al: Consorcio para la evaluación de los resultados de la esclerosis múltiple: Génesis y plan inicial del proyecto. Mult Scler 2014; 20: 12-17.
InFo Neurología y Psiquiatría 2014, 12(2): 32-35
