“El tiempo importa”

En los últimos años, la EM de aparición tardía y los efectos relacionados con la edad en la progresión de la enfermedad se han convertido cada vez más en el centro de interés. Hay muchas ideas nuevas, pero también algunas preguntas sin respuesta.

Melinda Magyari, doctora y profesora adjunta del Centro Danés de Esclerosis Múltiple, habló sobre la EM de inicio tardío y los hallazgos sobre las características de esta enfermedad crónica del sistema nervioso central relacionadas con la edad. Los estudios epidemiológicos muestran que la prevalencia y la esperanza de vida de la EM han aumentado en todo el mundo [1] (recuadro) . La estructura demográfica de la población de pacientes ha cambiado, lo que se refleja, entre otras cosas, en una mayor edad media de los afectados.

La progresión de la enfermedad se correlaciona con la edad de la manifestación inicial

Una mayor edad al inicio de la enfermedad se asocia a un intervalo más corto hasta que la enfermedad progresa, explica el ponente. Se ha demostrado empíricamente una fuerte correlación independiente entre la edad y la progresión de la enfermedad [5]. Además de la inflamación recurrente focal aguda y la neurodegeneración crónica difusa, se cree que los mecanismos acelerados relacionados con la edad en el sistema nervioso central desempeñan un papel en este patrón [5]. Según una revisión publicada en 2017, los cambios relacionados con la edad en el sistema inmunitario (“inmunosenescencia”) son un factor relevante en los procesos neuroinflamatorios. Los cambios en el sistema inmunitario adaptativo e innato durante el proceso de envejecimiento son una posible explicación de un mayor riesgo de infecciones y de mortalidad asociada a infecciones en pacientes que desarrollan EM a una edad avanzada. Los autores resumen que estos efectos aditivos o sinérgicos deben tenerse en cuenta al utilizar medicación inmunomoduladora e inmunoprogresiva para evitar riesgos de infección [6].

En un estudio transversal publicado en 2016 por Alroughani et al. [7], se investigó el riesgo de alcanzar una puntuación de 6,0 en la Escala ampliada del estado de discapacidad (EDSS) entre pacientes con EM de inicio tardío (<40 años; n=99 ≙ 10,7%), y EM de inicio joven (18-40 años; n=804 ≙ 89,3%). Los modelos multivariantes (riesgos proporcionales de Cox) mostraron que los pacientes con EM de inicio tardío alcanzaron una puntuación EDSS de 6,0 en un tiempo significativamente más corto, con una edad más avanzada en el momento del primer inicio de la EM (*aHR≙R=3,96; IC 95%: 2,14-7,32; p<0,001), el sexo masculino (aHR=1,85; IC 95%: 1,22-2,81; p=0,004) y la afección de la médula espinal en la primera manifestación (aHR=1,47; IC 95%: 0,98-2,21; p= 0,062) se correlacionaron significativamente con un tiempo más corto hasta la EDSS 6,0.

* = cociente de riesgos ajustado aHR

Base de pruebas limitada sobre la eficacia de la DMT en personas mayores con DMD  

En otros análisis secundarios se ha demostrado que los efectos de la terapia farmacológica modificadora del curso (DMT) dependen de la edad, afirma la Dra. Magyari. Empezar la terapia lo antes posible es crucial. En un metaanálisis sobre los efectos relacionados con la edad de la medicación para la EM, los resultados de un modelo de regresión lineal indican que no existe un beneficio predictivo para la DMT inmunomoduladora en personas mayores de 53 años [8]. Los datos de un estudio observacional publicado en 2019 sugieren que el TME puede reducir el riesgo de conversión de EM remitente-recurrente (EMRR) a EM secundaria progresiva (EMSP), y este efecto fue más pronunciado cuando la terapia con TME se inició en los cinco años siguientes al inicio de la enfermedad que más tarde [9].

Una proporción considerable de personas mayores con EM se plantean dejar el TME y no hay datos suficientes para hacer recomendaciones basadas en la evidencia, afirmó. En los ECA sobre el efecto de los TME, a menudo se excluyó a los pacientes ancianos con EM y, por lo tanto, existe una base de pruebas global escasa para esta población de pacientes. También faltan datos sobre la seguridad y eficacia de los regímenes actuales de DMT para las personas afectadas por EM de inicio tardío, y se necesitan estudios diseñados específicamente para esta población. Esto también está en consonancia con la conclusión de una revisión sistemática sobre este tema de que se necesitan pruebas de alta calidad sobre las tasas estandarizadas de incidencia y prevalencia de las comorbilidades en la EM en todas las fases de la enfermedad para informar sobre las asociaciones y las implicaciones relacionadas [13].

La atrofia cerebral es un indicador bien establecido de la progresión de la enfermedad [10] y cada vez hay más pruebas de que el TME puede tener un efecto positivo sobre la atrofia cerebral relacionada con la EM [10,11]. El ponente explicó que los pacientes con EMSP presentan una atrofia de la sustancia gris hasta 10 y 14 veces mayor en comparación con los pacientes con EMRR y los controles sanos [1]. El análisis de los datos de la resonancia magnética muestra que la atrofia cerebral se produce en todas las fases de la EM y progresa gradualmente con las lesiones inflamatorias [11].  En individuos sanos, la tasa de atrofia cerebral después de los 35 años ronda el 0,2% anual, con un aumento gradual hasta una tasa anual de atrofia del 0,5% a los 60 años [12].   

Influencia de las comorbilidades en el riesgo de mortalidad

La esperanza de vida de las personas con EM ha aumentado en la era de la DMT, pero sigue reduciéndose en varios años. Se sabe que la EM está asociada a un mayor riesgo de comorbilidades. Un estudio realizado en Finlandia demostró que la reducción de la esperanza de vida (pacientes con EM 82,4 años; controles sanos 85,6 años) se asociaba a un mayor riesgo de ictus (OR=1,49; IC 95%: 1,03-2,35) y diabetes tipo 1 (OR=2,1; 1,3-3,36) [14].

Un estudio de personas con EM en Dinamarca también demostró que las comorbilidades crónicas se asocian a un mayor riesgo de mortalidad (cociente de riesgos) [15]: psiquiatri-
enfermedad (2,42 [1,67–3,01]; p<0,0005), enfermedad cerebrovascular (2,47 [2,05–2,79]; p<0,0005), enfermedades cardiovasculares (1,68 [1,39–2,03]; p<0,0005), enfermedad pulmonar (1,23 [1,01–1,50]; p<0,05), diabetes (1,39 [1,05–1,85]; p<0,05), cáncer (3,51 [2,94–4,19]; p<0,0005), la enfermedad de Parkinson (2,85 [1,34–6,06]; p<0,01).

Registro danés de esclerosis múltiple

El registro danés de EM ha recopilado casi todos los datos sobre personas con EM desde 1950 y ha calculado las cifras de prevalencia y las tasas de incidencia normalizadas según la población europea estándar [16,17]. Esto demuestra, entre otras cosas, que tanto la prevalencia como la incidencia (Fig. 1 ) y la edad media de la primera manifestación han aumentado.

La incidencia relativa durante el periodo de 1950 a 2009 (n=19.536) se duplicó con creces en las mujeres, pasando de 5,91/100.000 (IC 95%: 5,60-6,24) a 12,33/100.000 (IC 95%: 11,91-12,75) al año. En los varones, se produjo un aumento del 24%, pasando de 4,52/100 000 (IC 95%: 4,24-4,81) a 6,08 (IC 95%: 5,79-6,38). A partir de una edad de 50 años en el momento de la primera manifestación, la incidencia se multiplicó por 4,30 en las mujeres y por 2,72 en los hombres. Los autores sugieren que, entre las mujeres, pueden influir los cambios en el estilo de vida, como la disminución de la natalidad y el aumento de la obesidad y el consumo de cigarrillos.

Fuente: MS “Simposio sobre el estado de la técnica” 2019, Lucerna

Literatura:

1. Magyari M: Retos en el tratamiento y la investigación de la EM, Melinda Magyari, MD, PhD, Ass. Prof., Centro Danés de Esclerosis Múltiple, “Simposio sobre el estado de la cuestión”, Lucerna, Suiza. 6.01.2019-26.01.2019. www.multiplesklerose.ch/de/ueber-ms/fachkongresse/state-of-the-art/, último acceso 04.06.2019.
2. Rotstein DL, et al: Tendencias temporales en la prevalencia e incidencia de la esclerosis múltiple en una población amplia. Neurología 2018; 90 (16) :e1435-e1441. doi: 10.1212/WNL.00000000005331. PubMed PMID:29549225.
3. Solaro C, et al: El rostro cambiante de la esclerosis múltiple: Prevalencia e incidencia en una población que envejece. Mult Scler 2015; 21(10): 1244-50. doi: 10.1177/1352458514561904. Epub 2015 Ene 12. https://doi.org/10.1177/1352458514561904
4. Warren SA, et al: Tasas de mortalidad por esclerosis múltiple en Canadá, 1975-2009. Can J Neurol Sci 2016; 43(1):134-141. doi: 10.1017/cjn.2015.236. Epub 2015 ago 14.
5. Confavreux C, Vukusic S: Edad en los hitos de discapacidad en la esclerosis múltiple. Cerebro 2006; 129(3): 595¬-605. Epub 2006 Ene 16.
6. Grebenciucova E, Berger JR: Inmunosenescencia: el papel del envejecimiento en la predisposición a las complicaciones neuroinfecciosas derivadas del tratamiento de la esclerosis múltiple. Curr Neurol Neurosci Rep 2017; 17(8): 61.
7. Alroughani R, et al.:  ¿Es más rápido alcanzar la EDSS 6.0 en pacientes con esclerosis múltiple de inicio tardío que en los de inicio joven? PLOS ONE 2016; https://doi.org/10.1371/journal.pone.0165846
8. Weideman AM, et al: Metaanálisis de la eficacia dependiente de la edad de los tratamientos de la esclerosis múltiple. Front Neurol 2017; 8: 577.
9. Brown JWL, et al: Association of Initial Disease-Modifying Therapy With Later Conversion to Secondary Progressive Multiple Sclerosis. JAMA 2019; 321(2): 175.
10. Zivadinov R, et al: Relevancia clínica de la evaluación de la atrofia cerebral en la esclerosis múltiple. Implicaciones para su uso en la rutina clínica. Expert Rev Neurother 2016; 16(7): 777-793.   
11. Miller DH, et al: Medición de la atrofia en la esclerosis múltiple: base patológica, aspectos metodológicos y relevancia clínica. Cerebro 2002; 125: 1676-1695.
12. Hedman AM, et al.: Cambios en el cerebro humano a lo largo de la vida: una revisión de 56 estudios longitudinales de resonancia magnética. Hum Brain Mapp 2012; 33(8): 1987-2002.
13. Marrie RA, et al: Una revisión sistemática de la incidencia y prevalencia de la comorbilidad en la esclerosis múltiple: Visión general. Mult Scler 2015; 21(3): 263-281.  
14. Murtonen A, et al: Comorbilidades comunes y supervivencia en la EM: Riesgo de ictus, diabetes tipo 1 e infecciones. Mult Scler Relat Disord 2018; 19: 109-114.
15. Thormann A, et al.: La comorbilidad en la esclerosis múltiple se asocia a retrasos en el diagnóstico y a una mayor mortalidad. Neurología 2017; 89(16): 1668-1675.
16. Koch-Henriksen N, Magyari M, Laursen B: Registros de esclerosis múltiple en Dinamarca. Acta Neurol Scand 2015; 132(199): 4-10. doi: 10.1111/ane.12424.
17. Koch-Henriksen N, et al: La incidencia de la EM ha aumentado notablemente a lo largo de seis décadas en Dinamarca, sobre todo con un inicio tardío y en mujeres. Neurología 2018; 0:e1-e10.

InFo NEUROLOGÍA Y PSIQUIATRÍA 2019; 17(4): 20-22 (publicado el 20/6/19; antes de impresión).