El tratamiento del carcinoma de mama a lo largo del tiempo

El tratamiento del carcinoma de mama ha cambiado significativamente en los últimos años. La gestión terapéutica individual, que aborda la especificidad respectiva del carcinoma de mama, es ahora el centro de atención.

El tratamiento del carcinoma de mama invasivo ha cambiado significativamente en los últimos años y décadas. Mientras que en el pasado la atención se centraba en la terapia quirúrgica y una gran proporción de pacientes eran tratados también con quimioterapia a pesar de una cirugía extensa, hoy en día podemos adaptar cada vez más nuestras ofertas terapéuticas a la enfermedad individual del paciente. Los efectos secundarios de las terapias farmacológicas y la morbilidad quirúrgica se mantienen así lo más bajos posible, por supuesto con unas posibilidades de curación siempre buenas o mejoradas. A continuación, nos gustaría examinar más de cerca el papel cambiante de la cirugía y la quimioterapia en el concepto de terapia, sin pretender ser exhaustivos.

El cirujano norteamericano William S. Halsted describió por primera vez la mastectomía como un tratamiento eficaz para el cáncer de mama no metastásico en 1882. Y aunque el médico inglés G. Beatson también hizo la observación, ya a finales del siglo XIX, de que una anexectomía bilateral podía reducir el tamaño de los tumores de mama y las metástasis, el cáncer de mama se trató exclusivamente de forma quirúrgica y siempre mediante mastectomía durante los 100 años siguientes. No fue hasta finales de los años 70 del siglo XX cuando se desarrolló la terapia conservadora de la mama en combinación con la radiación. La linfonodectomía centinela se introdujo en la década de 1990 y se ha establecido desde finales del milenio pasado como el tratamiento estándar para los ganglios linfáticos axilares negativos desde el punto de vista clínico y de la imagen. Al mismo tiempo, el cáncer de mama empezó a reconocerse no sólo como una enfermedad local, sino también como una enfermedad sistémica. Los pacientes no sólo fueron tratados quirúrgicamente, sino también con medicación. En 1978, la primera terapia antihormonal salió al mercado en EE.UU. con el tamoxifeno, y en 1998 el trastuzumab fue aprobado por la FDA como el primer anticuerpo monoclonal, inicialmente en la situación metastásica.

Y esta es más o menos la situación tal y como era en el cambio de milenio. Según las directrices internacionales, el cáncer de mama debe tratarse principalmente de forma quirúrgica, conservando la mama siempre que sea posible. En caso de positividad de los receptores hormonales, se recomendaba una terapia antihormonal y, en caso necesario, quimioterapia adyuvante tras la cirugía [1]. En EE.UU., se aconsejó a las mujeres menores de 70 años que se sometieran a quimioterapia si el tamaño del tumor era de 1 cm, independientemente del estado ganglionar [2].

Diferentes características biológicas tumorales del cáncer de mama

En las dos últimas décadas, se ha incrementado el conocimiento de que existen diferentes “tipos de cáncer de mama”, que también deben tratarse de forma diferente. Independientemente de la edad, el estado menopáusico y el estado ganglionar, desde el cambio de milenio se han definido factores clínico-patológicos que nos permiten formar grupos de riesgo y adaptar las recomendaciones terapéuticas individualmente a estos grupos de riesgo. El objetivo es evitar quimioterapias innecesarias, perjudiciales para las pacientes, y definir grupos de pacientes que se tratan adecuadamente sólo con terapia antihormonal.

Las pacientes con los llamados tumores luminales A (receptor hormonal positivo, Her2 nuevo negativo, Ki 67 bajo) tienen un riesgo bajo de recidiva y metástasis. La quimioterapia no es necesaria en estos pacientes, salvo en casos de cáncer extenso. En las pacientes del grupo de alto riesgo (receptor hormonal negativo, Her2 nuevo positivo), la quimioterapia (en el caso de Her2 nuevo positivo en combinación con terapia de anticuerpos) es indispensable salvo en tumores muy pequeños. Sin embargo, en el caso de tumores Her2 recientemente positivos, la quimioterapia puede al menos reducirse en favor de la terapia con anticuerpos. En lugar de la quimioterapia “clásica” con antraciclinas y taxanos, las mujeres con carcinoma de mama pequeño, Her2 nuevo positivo y ganglios negativos fueron tratadas con quimioterapia con “sólo” 12 dosis de Taxol en combinación con Herceptin durante 1 año en el ensayo APT [3]. Con un perfil de efectos secundarios muy bueno, los datos de supervivencia global (SG) fueron excelentes. En este grupo de pacientes, la terapia con taxol y Herceptin puede ser una alternativa bien tolerada a los regímenes clásicos de quimioterapia, que tienen más efectos secundarios.

Sigue siendo difícil hacer una recomendación terapéutica para el grupo de riesgo intermedio (expresión subóptima de receptores hormonales, G2/3, IC 67 alto, 1-3 ganglios linfáticos afectados). En este caso, los análisis de expresión génica (por ejemplo, Endopredict®, OnkotypeDX®) pueden facilitar la decisión terapéutica a favor o en contra de la quimioterapia. El estudio TailorX publicado en 2018 [4] pudo demostrar que las pacientes con ganglios negativos, con carcinomas de mama con receptores hormonales positivos, Her2 negativo reciente y una puntuación media de recurrencia de 11-25 en el test OncotypeDX no se benefician de la quimioterapia adyuvante. Los resultados del ensayo RxPonder, que investiga la misma cuestión en pacientes con 1-3 ganglios linfáticos afectados, están pendientes.  

Tratamiento quirúrgico en la situación de terapia adyuvante

Con la introducción de la terapia conservadora de la mama y la linfonodectomía centinela, la radicalidad quirúrgica ya había disminuido significativamente a finales del milenio pasado. Sin embargo, incluso las pacientes que “sólo” reciben una linfonodectomía centinela sufren linfedema del brazo en aproximadamente el 5-15% de los casos, lo que puede tener un impacto relevante en su calidad de vida. Además, puede producirse linfedema mamario en la conservación de la mama, especialmente con el uso de cirugía plástica de desplazamiento oncoplástica extensa y exacerbada por la radioterapia postoperatoria. El estudio ACOSOG-Z-0011 publicado en 2011 demostró que en las mujeres con carcinoma de mama menor de 5 cm y 1-2 ganglios linfáticos centinela afectados, la disección axilar puede omitirse si la paciente recibe radioterapia postoperatoria y un seguimiento sistémico “conforme a las directrices” [5]. Los datos a 10 años se presentaron en ASCO 2016. No hubo diferencias significativas en la tasa de recidiva axilar (0,5% en pacientes con disección axilar frente a 1,5% en pacientes con SLN) ni en la supervivencia global (83,6% frente a 86,3%) [6]. El estudio puede calificarse de “cambiante en la práctica” al menos en EE.UU. y en Europa Central -esto a pesar de las conocidas deficiencias metodológicas (especialmente los protocolos de radiación insuficientemente documentados)- y se integró rápidamente en la vida cotidiana.

Los nuevos enfoques incluso van mucho más allá. El ensayo alemán INSEMA (7,8) divide aleatoriamente en dos grupos a pacientes con tumores T1 y T2 con ganglios linfáticos axilares negativos desde el punto de vista clínico y de imagen en una proporción de 1:4: Un grupo recibe una linfonodectomía centinela, como es habitual, el otro grupo no recibe ningún tipo de cirugía axilar. Los resultados están por ver, pero en el futuro podría ser posible prescindir por completo de la intervención quirúrgica en la axila en un grupo seleccionado de pacientes.

La quimioterapia neoadyuvante (NACT) y su impacto en el tratamiento quirúrgico

Mientras que hace 10 años la mayoría de las quimioterapias se administraban de forma adyuvante, hoy en día la terapia neoadyuvante es cada vez más frecuente. El entorno neoadyuvante proporciona una prueba in vivo de la respuesta a la terapia. La terapia neoadyuvante puede aumentar la tasa de terapia conservadora de la mama, ya que los márgenes de resección vienen determinados por la extensión del tumor en la imagen y la clínica posneoadyuvante [9, citado en 6]. Y la cirugía axilar también puede reducirse en algunas circunstancias. Entre el 20 y el 40% de las pacientes que tenían ganglios positivos antes del inicio de la quimioterapia neoadyuvante se convierten a un estado ganglionar clínicamente e imagenológicamente negativo durante la terapia [6]. Sin embargo, hasta hace tres años, estas pacientes eran tratadas con disección axilar debido a una tasa de falsos negativos demasiado elevada y a una tasa de detección del ganglio centinela insuficiente [10, 11]. En 2016, la publicación del concepto de “disección axilar dirigida” provocó un cambio de paradigma [12]. Las metástasis ganglionares confirmadas histológicamente se marcan con una pinza antes del inicio de la quimioterapia y deben extirparse como parte de la linfonodectomía centinela tras la finalización de la quimioterapia neoadyuvante. Si se extirpan al menos 3 ganglios linfáticos centinela como parte de este concepto terapéutico, la tasa de falsos negativos puede reducirse a un nivel aceptable. Sin embargo, no es fácil encontrar intraoperatoriamente los ganglios linfáticos recortados. El estudio SenTA [13] iniciado en Alemania está poniendo a prueba la viabilidad y factibilidad del concepto de “disección axilar dirigida”.

El concepto de “quimioterapia posneoadyuvante

Mientras que el estado ganglionar solía ser el factor pronóstico más importante, la remisión patológica completa (RPC), definida como la ausencia de tumor en  mama y ganglios linfáticos tras la terapia neoadyuvante, está adquiriendo cada vez más importancia. En los carcinomas de mama tripel-negativos y HER2/neu-positivos, la consecución de la pCR puede considerarse un marcador sustitutivo de la supervivencia libre de enfermedad (SLE) prolongada y de la supervivencia global (SG) prolongada [14]. Esto ha dado lugar al concepto de “terapia postneoadyuvante”. En el ensayo japonés CreateX, las mujeres en las que no se pudo conseguir una RPC recibieron “quimioterapia posneoadyuvante” con Xeloda durante 6 meses. En particular, el subgrupo con carcinoma de mama tripel-negativo tuvo una supervivencia libre de enfermedad significativamente mejorada [15]. Los datos del estudio Katherine causaron revuelo en el Simposio sobre Cáncer de Mama de San Antonio 2018. La administración posneoadyuvante de T-DM1 (un híbrido del anticuerpo trastuzumab y el agente quimioterapéutico emtansina) mejoró la SSE en pacientes con cáncer de mama Her2 de reciente positividad que habían fracasado en la RPC con quimioterapia neoadyuvante y Herceptin. Los datos se publicaron en 2019 [16] y ya se están poniendo en práctica en muchas clínicas.

Conclusión

En las dos últimas décadas, ha sido posible individualizar la terapia del carcinoma de mama precoz. Se reconoció que bajo el término paraguas “cáncer de mama” se reúnen diferentes entidades que requieren estrategias terapéuticas distintas. Esto hace que el tratamiento sea más suave y eficaz, pero también significativamente más complejo. Los medicamentos de nuevo desarrollo, en particular, no sólo son caros, sino que además requieren médicos formados y especializados en su uso. Los procesos más elaborados requieren una infraestructura correspondiente, también costosa.

Mensajes para llevarse a casa

• Existen diferentes “tipos de cáncer de mama”, que también se tratan de forma diferente
• Las características biológicas de los tumores son las responsables de la clasificación en diferentes grupos de riesgo. Son independientes de la edad de la paciente, de su estado menopáusico y también del estado ganglionar.
• El objetivo de la estrategia de tratamiento debe ser reducir al mínimo la morbilidad relacionada con la terapia para el paciente con una posibilidad equivalente (o incluso mejorada) de recuperación.
• En este contexto, el tratamiento quirúrgico en particular, que ha sido el tratamiento principal durante décadas, adquiere una nueva importancia en el contexto general de las opciones de tratamiento.

Literatura:

1. Directriz para la terapia sistémica adyuvante (AST) del carcinoma de mama en mujeres. Suiza. Ärztezeitung/Bulletin des médecins suisses/Bolletino dei medici svizzeri 2003; 84: 38.
2. Terapia adyuvante para el cáncer de mama, National Institutes of Health, Consensus Development Conference Statement, 2000.
3. Tolaney, et al: Paclitaxel y trastuzumab adyuvantes para el cáncer de mama HER2 positivo con ganglios negativos. N Engl J Med 2015; 372: 134-141.
4. Sparano, et al: Quimioterapia adyuvante guiada por un ensayo de expresión de 21 genes en el cáncer de mama. N Engl J Med 2018; 379: 111-121
5. Giuliano AE, et al: Disección axilar frente a no disección axilar en mujeres con cáncer de mama invasivo y metástasis en el ganglio centinela: un ensayo clínico aleatorizado. JAMA 2011; 305: 569-576.
6. Kühn T: Terapia en el carcinoma de mama precoz, Capítulo 5: Terapia local: cirugía. Coloquio Senología 2017; 1018: 109-117.
7. Ensayo intergrupal del ganglio linfático centinela (INSEMA) – GBG 75: Comparación de la biopsia del ganglio linfático centinela frente a la no biopsia del ganglio linfático centinela en pacientes con cáncer de mama invasivo precoz y cirugía conservadora de la mama planificada: un ensayo quirúrgico prospectivo aleatorizado.
8. Reimer T, et al: Estadificación axilar restringida en el cáncer de mama invasivo precoz (c/iT1-2) clínica y ecográficamente nodenegativo en el contexto de la terapia conservadora de la mama: primeros resultados tras el inicio del ensayo Intergroup-Sentinel-Mamma (INSEMA). Geburtsh Frauenheilk 2017; 77: 149-157.
9. Bossuyt V, et al.: Recomendaciones para la caracterización patológica estandarizada de la enfermedad residual para ensayos clínicos neoadyuvantes de cáncer de mama por la colaboración BIG-NABCG. Ann Oncol 2015; 26: 1280-1291.
10. Kuehn T, et al: Biopsia del ganglio linfático centinela en pacientes con cáncer de mama antes y después de la quimioterapia neoadyuvante (SENTINA): un estudio de cohortes prospectivo y multicéntrico. Lancet Oncol 2013; 14: 609-618.
11. Boughey JC, et al: Cirugía del ganglio linfático centinela tras quimioterapia neoadyuvante en pacientes con cáncer de mama con ganglios positivos: el ensayo clínico ACOSOG Z1071 (Alliance). JAMA 2013; 310: 1455-1461.
12. Caudle AS, et al: Mejora de la evaluación axilar tras la terapia neoadyuvante en pacientes con cáncer de mama con ganglios positivos mediante la evaluación selectiva de los ganglios recortados: aplicación de la disección axilar dirigida. J Clin Oncol 2016; 34: 1072-1079.
13. Estudio SenTa, GBG: Estudio de registro prospectivo y multicéntrico sobre la frecuencia de uso y la viabilidad de la escisión selectiva de los ganglios linfáticos axilares tras la biopsia en sacabocados y el marcaje con clip en el carcinoma mamario primario con ganglios linfáticos clínicamente sospechosos.
14. Cortazar P, et al: Respuesta patológica completa y beneficio clínico a largo plazo en el cáncer de mama: el análisis agrupado CTNeoBC. Lancet 2014; 384: 164-172.
15. Masuda N, et.al Capecitabina adyuvante para el cáncer de mama tras la quimioterapia preoperatoria. N Engl J Med 2017; 376: 2147-2159.
16. von Minckwitz G: Trastuzumab emtansina para el cáncer de mama invasivo residual HER2 positivo. N Engl J Med 2019; 380:617-628.

InFo ONCOLOGÍA Y HEMATOLOGÍA 2019; 7(4): 8-10.