El tratamiento del estado epiléptico refractario – una visión general

El estado epiléptico se define como una crisis epiléptica con una duración de >5 min o una serie de crisis entre las que no se recupera el estado neurológico original. Una de las opciones más importantes para el tratamiento primario del estado epiléptico es la administración rápida y adecuada de benzodiacepinas, disponibles en varias formas.

El estado epiléptico se define como una crisis epiléptica de duración >5 min o una serie de crisis entre las que no se recupera el estado neurológico original. Con una incidencia de 10-40 por 100.000 personas-año y una tasa de mortalidad de entre el 7 y el 33%, el estado epiléptico (SE) es una de las emergencias neurológicas más comunes, pero también es una afección aguda potencialmente mortal [1,2]. Con un 8,2%, la mortalidad en los pacientes sin alteración de la consciencia es significativamente menor que en los pacientes con alteración de la consciencia (33%) [2]. Las consecuencias a largo plazo pueden incluir trastornos neurológicos, cognitivos y conductuales y una reducción significativa de la calidad de vida. Además, el estado epiléptico puede asociarse a un deterioro significativo del resultado clínico. Aquí intervienen complicaciones como fracturas, inmovilidad, neumonía por aspiración adquirida como parte del estado, pero también una restricción de las habilidades de la vida diaria como resultado de un proceso de recuperación prolongado tras la congestión o la pérdida de funciones debido a una larga estancia en la unidad de cuidados intensivos. El pronóstico tras un estado epiléptico viene determinado principalmente por la etiología del mismo, el tipo o estadio del estado epiléptico, su duración y también la edad del paciente [3]. Los predictores de SE recurrente fueron la edad <4 años, el sexo femenino, la falta de respuesta al fármaco en la 1ª dosis y las etiologías sintomática y progresiva.

Terapia conforme a las directrices del estado epiléptico

El éxito del tratamiento de la SE es crítico en cuanto al tiempo y depende de una terapia neurológica y un diagnóstico rápidos. Por ello, la fase preclínica reviste una gran importancia en la prestación de cuidados. El tratamiento del SE en adultos se organiza en un esquema escalonado en la directriz actual (Tabla 1 ) [4]. Tras medidas generales como asegurar las constantes vitales (esquema ABCDE), proteger la cabeza de lesiones, administrar _O2 a una _{saturación de} O2 de <95% y una reducción sintomática de la temperatura a >37,5°C, la terapia inicial (fase 1) consiste en administrar benzodiacepinas. Las dosis iniciales en adultos >40 kg de peso corporal (pc) son: Lorazepam 0,1 mg/kg de peso corporal (máx. 4 mg/colo administración, repetir una vez si es necesario) o clonazepam 0,015 mg/kg de peso corporal (máx. 1 mg/colo administración, repetir una vez si es necesario) o midazolam 0,2 mg/kg de peso corporal (máx. 1 mg/colo administración, repetir una vez si es necesario). 10 mg/bolo administración intramuscular (i.m.), intravenosa (i.v.) o intranasal (i.n.), repetir 1× si es necesario) o diazepam 0,15-0,2 mg/kg de peso vivo (máx. 10 mg/bolo administración, repetir 1× si es necesario). En pacientes sin acceso intravenoso, el midazolam debe administrarse por vía intramuscular mediante aplicador o por vía intranasal (10 mg para >40 kg, 5 mg para <40-13 kg de peso vivo) como dosis única). Si el SE persiste tras la administración inicial de una benzodiacepina, debe comprobarse si la dosis era adecuada, ya que la infradosificación de la terapia inicial es frecuente debido al temor a los efectos secundarios inherentes a las benzodiacepinas y puede dar lugar a una reducción del control de las convulsiones. Si es necesario, la benzodiacepina debe administrarse de nuevo en una dosis suficientemente alta como parte de la terapia inicial.

Si la dosis inicial de benzodiacepina era suficientemente alta, el paciente debería poder tomarla en 30 minutos. en el 2º nivel de terapia Se administran anticonvulsivos i.v. disponibles (ASM). Como medicamentos de la El levetiracetam (LEV, 60 mg/kg de peso vivo, máx. 4500 mg en >10 min i.v.) (no aprobado para el tratamiento de la SE), el valproato (VPA, 40 mg/kg de peso vivo, máx. 3000 mg en >10 min i.v.) o la fosfenitoína (FPHT, 20 mg/kg de peso vivo, máx. 1500 mg en >10 min i.v.) deben administrarse como primera opción [4]. Aunque la fosfenitoína está autorizada en Alemania y Austria, no se comercializa allí y no está autorizada en Suiza, por lo que no es relevante en la aplicación práctica de la terapia en los países de habla alemana. Otra alternativa posible es la administración de lacosamida en una dosis de 5 mg/kg i.v., que puede administrarse durante 15 minutos [5]. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que una contraindicación en el caso de un bloqueo AV 2. o El tercer grado existe. Tampoco en este caso existe autorización para la terapia SE. Las series iniciales de casos y los informes de casos describen el uso con éxito del brivaracetam administrado por vía intravenosa en la SE refractaria [6].

Tras el tratamiento de la fase 2, se realiza una anestesia de intubación con tiopental, midazolam o propofol si falla la ASM intravenosa (Tabla 2 ) [5]. En caso de que este nivel de terapia también fracase, la directriz actual sugiere otras opciones de tratamiento, aunque éstas se basan en gran medida en informes de casos individuales. En este punto, la SE se denomina superrefractaria (SRSE). Además de la administración de barbitúricos, ketamina, antagonistas NMDA, anestésicos inhalatorios como el isoflurano o el desflurano, se puede considerar la administración enteral de otros ASM “clásicos”, sólo disponibles por vía oral, o ensayos terapéuticos individuales con lidocaína, dieta cetogénica y cirugía de la epilepsia.

Problemas actuales en el tratamiento del estado epiléptico

Un tratamiento rápido y con dosis suficientemente altas de SE tiene una gran importancia pronóstica. La terapia inicial, en particular, suele desviarse de las recomendaciones de la directriz. Guterman et al. 2021 pudieron demostrar que el tratamiento de la SE preclínica rara vez cumplía las directrices especificadas. De los 9.176 ingresos prehospitalarios por estado epiléptico en 743 centros, 7.665 pacientes (83,6%) fueron tratados con midazolam, 1.264 (13,8%) con lorazepam y 245 (2,7%) con diazepam. Hubo 357 (3,9%; IC 95%: 3,5%-4,3%) casos en los que el tratamiento inicial se ajustaba a las recomendaciones de los expertos en cuanto a dosis y tipo recomendados. Por ello, la mayoría de los pacientes recibieron dosis de benzodiacepinas inferiores a las recomendadas [7].

En el estudio SENSE, un estudio de cohortes trinacional, Kellinghaus et al. informaron de que en el 15% de los casos no se administró ninguna benzodiacepina en la primera fase del tratamiento. Los datos mostraron que el uso de benzodiacepinas conforme a las directrices se asociaba con el éxito del tratamiento y con un número significativamente mayor de SE intercurrentes [8].

En resumen, todos los estudios mostraron que la administración prehospitalaria de benzodiacepinas acortaba el tiempo hasta el control de las crisis y reducía la duración de la hospitalización en pacientes con SE.

Para optimizar la terapia inicial, la administración simplificada de benzodiacepinas mediante la aprobación de inyectores y aplicaciones nasales/bucales representa una simplificación de la administración inicial por parte de los socorristas y los cuidadores a domicilio, de forma que la terapia inicial pueda optimizarse aún más en el futuro [9].

Gawedzki et al. pudieron demostrar en 2022 en un estudio observacional retrospectivo y monocéntrico en el servicio de urgencias que la presencia de un farmacéutico acompañante en el equipo de estado epiléptico reducía la mediana del tiempo transcurrido hasta la administración del fármaco. 1. y 2º ASM significativamente reducido. Además, el grupo de pacientes con presencia de un farmacéutico recibió una dosis media más alta de equivalentes de lorazepam (2,5 mg [IQR 2–4] frente a 2 mg [IQR 2–2]; p=0,04) y era más probable que recibiera una dosis inicial suficientemente alta de al menos 4 mg de equivalentes de lorazepam (38% frente a 0%; p=0,11). Sin embargo, no hubo diferencias en la estancia hospitalaria ni en la mortalidad a los 30 días [10]. De ello se concluyó que la presencia de un farmacéutico o de un observador de la terapia aumenta el conocimiento de la terapia conforme a las directrices.

Otro factor clínicamente relevante es el reconocimiento a tiempo del estado epiléptico no convulsivo (EENC), ya que el retraso en el diagnóstico y el tratamiento del SE conlleva un aumento de la mortalidad. La SE no convulsiva es una de las urgencias neurológicas que con más frecuencia se pasan por alto, también porque a menudo se asocia a enfermedades internas graves que dificultan el diagnóstico [11]. El estudio de incidencia de Leitinger et al. mostraron que la SE no convulsiva se asocia a una elevada tasa de mortalidad (CFR 27,65%). Con una incidencia de 12,1/100.000, es una urgencia frecuente en epileptología [2].

Se detectaron NCSE/NCS (convulsiones no convulsivas) en el 21% de 170 sujetos en una unidad de cuidados intensivos. Las convulsiones clínicas precedieron al diagnóstico EEG de NCSE/NCS sólo en el 25% de los casos. Los principales factores de riesgo de NCSE/NCS fueron enfermedades previas del SNC, por ejemplo tumores del SNC, epilepsia conocida, meningitis/encefalitis o evidencia de encefalomalacia en la resonancia magnética [12,13].

Si el estado epiléptico persiste incluso después de 1 hora o 24 horas de terapia, se denomina SE refractario o suprarefractario. Los SE refractarios y suprarefractarios tienen un pronóstico significativamente peor que el estado epiléptico sin complicaciones. Strzelczyk et al. investigaron retrospectivamente el resultado y la duración de la hospitalización de pacientes con estado epiléptico refractario y superrefractario. Para ello se utilizó la base de datos “Gesundheitsforen Leipzig”, que contenía diagnósticos hospitalarios y ambulatorios, costes y datos demográficos de pacientes con un SE. La mayor proporción de pacientes con SE no refractaria fueron dados de alta a casa (78,1%), mientras que esto se aplicó al 70,1% de los pacientes con RSE y sólo al 31,7% de los pacientes con SRSE. Más de un tercio de los pacientes con un SRSE (39,9%) fallecieron en comparación con el 15% de los pacientes con un RSE y el 9,6% de los pacientes con un nRSE [14].

Nuevos enfoques terapéuticos para el tratamiento de la SE suprarefractaria

Actualmente se están debatiendo nuevos enfoques terapéuticos, así como otros ya conocidos, como posibles opciones terapéuticas para el estado epiléptico refractario al tratamiento. Ante todo, hay que mencionar los nuevos intentos de terapia farmacológica:

En un estudio de cohortes suizo bicéntrico, se incluyeron 205 pacientes, el 27% de los cuales recibieron anestésicos tras fracasar el fármaco de primera línea. Los resultados mostraron que la anestesia como tratamiento de segunda línea se asoció a una menor duración media de la SE (0,5 frente a 12,5 días, p<0,001), un menor tiempo en la UCI (2 frente a 5,5 días, p<0,001) y una menor duración de la estancia hospitalaria (8 frente a 17 días, p<0,001) con iguales tasas de complicaciones en comparación con la anestesia como tratamiento de tercera línea. [15].

Recientemente, se ha debatido el uso del fenobarbital para el tratamiento del SRSE. El fenobarbital es uno de los ASM más antiguos, en uso clínico desde 1912. Existen varios informes sobre un fuerte efecto supresor de las convulsiones con poca sedación. Al mismo tiempo, durante el tratamiento con fenobarbital se han notificado posibles efectos secundarios como hipotensión, arritmias, un aumento de la tasa de infección e hipopnea. El fenobarbital provoca un aumento de la inhibición GABAérgica y una reducción de la excitación glutamatérgica, así como una inhibición de los receptores AMPA. En casos individuales, el fenobarbital parece ser una opción terapéutica para el tratamiento de la EERR que no debe olvidarse. Al igual que con otros ASM, sería deseable y necesario un ECA para evaluar la importancia en el tratamiento de la SE [16].

Entre las opciones terapéuticas no farmacológicas analizadas en la directriz actual se incluyen las siguientes: Estimulación transcraneal por corriente directa (tDCS), estimulador del nervio vago (VNS), dieta cetogénica y enfriamiento focal:

La TDCS es una técnica de neuromodulación no invasiva que aplica una débil estimulación de corriente continua a través del cuero cabelludo para inducir efectos polarizados lineales y no lineales. En particular, la estimulación catódica induce una hiperpolarización en las células neuronales y provoca efectos agudos y a largo plazo potencialmente relevantes en la fisiopatología del SRSE. Ng et al. probó la viabilidad del uso de la estimulación transcraneal de corriente directa de alta definición (hd-tDCS) en el tratamiento de la EERR. En 10 pacientes con RSE, no se produjeron acontecimientos adversos en 32 sesiones de hd-tDCS. La TDCS podría estar potencialmente asociada a una reducción aguda de la entrada presináptica excitatoria o a una depresión de la fuerza sináptica mediada por los receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA), que pueden producir efectos duraderos como la acción transmembrana, la migración de proteínas y/o efectos antiinflamatorios [17].

El tratamiento de la SE supra refractaria mediante una dieta cetogénica (DC) es un enfoque muy prometedor. En un estudio de cohortes retrospectivo no aleatorizado, Koh et al. 140 pacientes de RSE. Esto incluyó a 32 pacientes que fueron tratados con una KD. De ellos, el SE se rompió en 28 (81%). El uso de la DRK influyó en la reducción de la escala de clasificación modificada (ERM) al alta, en pacientes de mayor edad, con puntuaciones más altas de gravedad de las convulsiones, bajo terapia anestésica intravenosa continua (TAVI) y en pacientes con SRSE. Además, la edad y las puntuaciones de gravedad de las convulsiones, pero no la CIVAD ni la SRSE, se asociaron con un cambio en la puntuación mRS mediado por la DRK a los 3 meses. Basándose en estos datos, los autores hablan de un posible efecto neuroprotector de la DR en pacientes con SRSE [18].

Como método altamente experimental, Niesvizky-Kogan et al. introdujo recientemente el principio del enfriamiento focal como opción de tratamiento para las epilepsias refractarias y la SE. Durante el enfriamiento, se reduce la liberación de neurotransmisores de la presinapsis y se pierden las espinas dendríticas de la postsinapsis. Además, hay que influir en las propiedades eléctricas, los ácidos nucleicos, los neurotransmisores y la función de los canales de la membrana celular. Esto es análogo al enfriamiento global comentado en el contexto de la neuroprotección en la parada poscardiovascular y la lesión isquémica neonatal, pero se discute como un método más seguro [19].

El estado epiléptico refractario de nueva aparición (NORSE) supone un reto para la terapia. La mayoría de los pacientes con estado epiléptico refractario de nueva aparición desarrollan un SRSE con una evolución clínicamente desfavorable y una tasa de mortalidad del 12-27% [3]. Como Sculier et al. como se describe en una revisión, la terapia suele ser difícil, ya que el 75% de los pacientes NORSE requieren terapia anestésica. Los autores pudieron demostrar que la encefalitis autoinmune es la causa de la mitad de los casos, por lo que se recomienda una terapia inmunosupresora precoz, como la prednisolona o, en caso necesario, inmunoglobulinas intravenosas y separación de plasma o, como terapia de segunda línea, fármacos inmunomoduladores como el rituximab [3]. Los pacientes con NORSE también deben recibir inicialmente una terapia acorde con las directrices para la SE. En caso de que se desarrolle un curso refractario del SE de nueva aparición durante el curso de la enfermedad, Sculier et al. inmunoterapia dentro de las primeras 72 horas.

Otro enfoque terapéutico apasionante es la modulación de los factores que influyen en el estado epiléptico, como el metabolismo de la glucosa y los niveles de fosfato de piridoxal. En un estudio de cohortes retrospectivo monocéntrico de Müller et al. El estudio investigó si las complicaciones del tratamiento intravenoso con valproato, que se utiliza para tratar la SE, son diferentes en pacientes con o sin diabetes. Durante el periodo de estudio, 408 pacientes y 482 episodios de SE fueron tratados por vía intravenosa con VPA. Las comparaciones entre grupos no mostraron diferencias significativas en las tasas de interrupción del tratamiento. Se encontraron diferencias en la tasa de trombocitopenia (p=0,015), que se produjo con mayor frecuencia en los pacientes con diabetes. Se identificaron un total de 36 episodios de hipoglucemia, dos de los cuales se produjeron espontáneamente bajo VPA. Los autores llegaron a la conclusión de que la diabetes como comorbilidad relevante alberga un riesgo potencialmente mayor de mala evolución tras una SE [20].

Un estudio retrospectivo de cohortes realizado por Rubinos et al. con un total de 293 pacientes investigaron la relación entre los niveles de fosfato de piridoxal (PLP) y la SE establecida (eSE). El nivel medio de PLP del grupo eSE (12 nmol/l) fue inferior al de los grupos UCI-noSE (22 nmol/l, p=0,003), fuera de la UCI (16 nmol/l, p=0,05) y ambulatorio (36 nmol/l, p <0,001). Así, los pacientes con eSE presentaron una prevalencia significativamente mayor de niveles marginales y disminuidos de PLP (90 y 80%, respectivamente) en comparación con otros pacientes de la UCI y de fuera de la UCI (UCI-noSE: 70, 50%; fuera de la UCI: 63, 54%; ambulatorios: 38, 21%) [21]. Sin embargo, aún faltan estudios terapéuticos sobre la administración de PLP.

Conclusión

El estado epiléptico es una de las urgencias más frecuentes en neurología. La progresión del estado epiléptico refractario y superrefractario, en particular, sigue planteando un reto para la práctica clínica. Una dosis suficientemente alta de terapia inicial administrada lo antes posible tras el diagnóstico puede reducir la tasa de cursos refractarios. El estado epiléptico, especialmente si no se mantiene la consciencia, es una afección potencialmente mortal que requiere inicialmente un tratamiento médico intensivo y vigilancia. Debe proporcionarse una terapia conforme a las directrices desde el principio. Deberían considerarse nuevos enfoques terapéuticos para tratar la EERR, como la dieta cetogénica o la tDCS, que han mostrado resultados iniciales prometedores. Se necesitan más estudios para evaluar la eficacia fuera de los casos individuales.

Mensajes para llevar a casa

• El estado epiléptico se define como una crisis epiléptica de duración >5 min o una serie de crisis entre las que no se recupera el estado neurológico original.
• Una de las opciones más importantes para el tratamiento primario del estado epiléptico es la administración rápida y adecuada de benzodiacepinas, que están disponibles en varias formas (intravenosa, intramuscular, intranasal, bucal/sublingual, rectal).
• El estado epiléptico debe tratarse en una unidad de cuidados intensivos.

Literatura:

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InFo NEUROLOGIE & PSYCHIATRIE 2024; 22(1): 6–10