El gen KRAS es uno de los oncogenes mutados con mayor frecuencia en los cánceres humanos y, por tanto, representa una diana prometedora en la terapia de diversos tumores sólidos. El sotorasib se está probando clínicamente en la actualidad como el primer inhibidor de KRASG12C. Los datos actualizados de la cohorte completa de fase I se publicaron recientemente en el New England Journal of Medicine.
Con el desarrollo de Sotorasib, es posible por primera vez un ataque dirigido contra la proteína KRAS. Este se encuentra mutado en muchos tumores sólidos diferentes. La mutación específica KRASG12C se produce en aproximadamente el 13% de los pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP), en el 3-5% de los pacientes con cáncer colorrectal y hasta en el 1-2% de los pacientes con otros tumores sólidos [1–4]. Se ha identificado como un importante impulsor del crecimiento tumoral y, por tanto, podría desempeñar un papel importante en la terapia oncológica en el futuro, en varias entidades tumorales. El potencial clínico de la unión selectiva e irreversible del sororasib al KRASG12C se está probando actualmente en el ensayo de fase I/II CodeBreaK 100 [5].
Primer estudio en humanos
El estudio CodeBreaK 100 investiga la seguridad y eficacia de la nueva sustancia en pacientes adultos con enfermedad tumoral localmente avanzada o metastásica y mutación KRASG12C. Todos los participantes reciben un tratamiento previo intensivo. Se dispone de los datos del ensayo multicéntrico abierto de fase I, en el que se comprobó principalmente la seguridad de diferentes dosis, y se ha completado el reclutamiento para el ensayo de fase II de un solo brazo con las cohortes CPNM y cáncer colorrectal.
En conjunto, el estudio de fase I mostró una prometedora actividad antitumoral del sororasib, que se tomaba por vía oral una vez al día. En el estudio participaron 129 pacientes, de los cuales 59 padecían CPNM, 42 cáncer colorrectal (CCR) y 28 otros tumores sólidos. La tasa de respuesta objetiva en pacientes con CPNM fue del 32,2% y el 88,1% de ellos mostraron una enfermedad estable con la nueva terapia. La mediana de supervivencia libre de progresión (SLP) en este subgrupo fue de 6,3 meses. En el caso de los pacientes con CPNM que recibieron la dosis más alta de 960 mg, la tasa de respuesta y la tasa de control de la enfermedad fueron incluso ligeramente superiores. Los datos del grupo CRC no son tan prometedores. Aquí, se observó una respuesta objetiva en el 7,1% de los pacientes y la tasa de control de la enfermedad fue del 73,8% con una mediana de SLP de 4 meses. Los autores también informan de una respuesta a la terapia con el inhibidor de KRASG12C en carcinomas de páncreas, endometrio y apéndice, así como en melanomas [5].
Los resultados del primer ensayo CodeBreaK-100 son esperanzadores no sólo en términos de eficacia, sino también de seguridad. No hubo toxicidades limitantes de la dosis ni muertes relacionadas con el tratamiento. En todos los subgrupos, se produjeron reacciones adversas al fármaco en el 56,6% de los participantes en el estudio, y el 11,6% de los pacientes experimentaron reacciones adversas de grado 3 o 4. La diarrea, la elevación de las enzimas hepáticas, la fatiga y las náuseas fueron las más comúnmente observadas [5]. Con estos resultados, el perfil beneficio-riesgo se ha valorado como extremadamente positivo hasta el momento.
¿Una nueva terapia dirigida en breve?
Para confirmar los datos recogidos hasta ahora y probar el uso más amplio de Sotorasib, actualmente se está llevando a cabo el reclutamiento para el ensayo CodeBreaK 200 de fase III, global, aleatorizado y controlado activamente. En este estudio, se compara el soterasib con el docetaxel en el contexto de segunda línea en pacientes con CPNM. Así que, al menos para el tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas mutado por KRASG12C, la sustancia activa podría recibir pronto la aprobación. El potencial del soterasib y posiblemente de otros inhibidores de KRAS en otras enfermedades oncológicas mantendrá probablemente ocupados a investigadores y médicos en el futuro y podría ser de gran importancia para los afectados.
Fuente: “Ensayo clínico de sotorasib (AMG 510): Datos de la cohorte completa de fase 1 publicados en el New England Journal of Medicine”, 08.10.2020, Amgen Switzerland Ltd.
Literatura:
- Neumann J, et al.: Frecuencia y tipo de mutaciones KRAS en el análisis diagnóstico rutinario del cáncer colorrectal metastásico. Pathol Res Pract 2009; 205(12): 858-862.
- Jones HG, et al: Heterogeneidad genética y epigenética intratumoral en el cáncer colorrectal. World J Surg 2017; 41(5): 1375-1383.
- Wiesweg M, et al.: Impacto del subtipo de mutación RAS en el resultado clínico: una comparación entre entidades de pacientes con cáncer de pulmón avanzado de células no pequeñas y cáncer colorrectal. Oncogene 2019; 38(16): 2953-2966.
- Canon J, et al: El inhibidor clínico de KRAS(G12C) AMG 510 impulsa la inmunidad antitumoral. Nature 2019; 575(7781): 217-223.
- Hong DS, et al: KRAS. N Engl J Med 2020; 383(13): 1207-1217.
InFo ONCOLoGÍA Y HEMATOLOGÍA 2020; 8(5): 36
