La insulina puede tener un efecto negativo a largo plazo sobre el peso y provocar daños en los tejidos. La combinación con un análogo del GLP 1 reduce la necesidad de insulina y evita un posible aumento de peso. La insulina basal provoca menos hipoglucemia que la insulina prandial.
La comprensión fisiopatológica de la diabetes tipo 2 ha progresado notablemente en los últimos años con consecuencias directas para la terapia. Mientras tanto, se han empezado a utilizar nuevos fármacos que influyen significativamente en el tratamiento con insulina. Este artículo analiza de nuevo en detalle la fisiopatología de la diabetes tipo 2 y aborda sus consecuencias clínicas.
Fisiopatología de la diabetes tipo 2
La patogénesis de la diabetes de tipo 2 (y también de tipo 1) está causada por una deficiencia relativa (o absoluta) de insulina, razón por la que se produce la hiperglucemia. Por lo tanto, antes se asumía que la sustitución de la insulina era básicamente lo correcto.
Sin embargo, podría ser que la disminución de la secreción de insulina sea una respuesta fisiológica a un exceso de nutrientes. Porque: Mientras se produzca y actúe suficiente insulina, el peso de un individuo aumenta linealmente con la ingesta de nutrientes. Es concebible que la resistencia a la insulina sea un mecanismo protector contra la incorporación excesiva de nutrientes, porque los tejidos sensibles a la insulina no pueden absorber los alimentos indefinidamente sin provocar toxicidad (lipo y glucotoxicidad) [1]. Del mismo modo, se sabe que cuando se eleva la glucosa, se produce un estrangulamiento reversible de la producción de insulina, fenómeno conocido como glucotoxicidad.
Esta nueva forma de ver el desarrollo de la diabetes de tipo 2 significaría que la diabetes es básicamente un mecanismo de protección que intenta evitar que los órganos sensibles (especialmente el corazón) se envenenen indefinidamente con alimentos disminuyendo la producción y la acción de la insulina. Si se rompe este mecanismo, por ejemplo con las tiazolidinedionas, se produce un fallo orgánico y, en particular, un fallo cardíaco. Se trata de un efecto secundario conocido de las tiazolidinedionas. Pero forzar la acción de la insulina (ya sea mediante insulina exógena o mediante sulfonilurea) también podría tener un efecto negativo: sin duda sobre el peso total, pero posiblemente también sobre el desarrollo patológico de tejidos sensibles a la insulina con insuficiencia cardiaca y una amplia variedad de inflamaciones tisulares [2]. Aunque aún se necesitan pruebas clínicas, el creciente conjunto de pruebas indirectas lo apoya claramente.
El dilema terapéutico es que las terapias convencionales con insulina y sulfonilureas pueden provocar los daños mencionados; si no se utilizan, se produce una hiperglucemia con las consiguientes complicaciones microvasculares. Sólo si se frena la ingesta de nutrientes (por ejemplo, mediante análogos de GLP 1) o se elimina el azúcar directamente en la orina y no se almacena en los tejidos (mediante inhibidores de SGLT 2) podrán evitarse tanto las intoxicaciones tisulares como la hiperglucemia. Esta puede ser la razón por la que dos importantes estudios de resultados cardiovasculares, los denominados EMPA-REG y LEADER, han demostrado claramente por primera vez que los fármacos antidiabéticos prolongan la vida de los pacientes [3,4]. La impresionante mejora se debe posiblemente a las consideraciones patogenéticas descritas anteriormente. En particular, cabe señalar que en el ensayo EMPA-REG, cuando se reforzó la glucosuria con un inhibidor de SGLT 2, se redujeron los riesgos de insuficiencia cardiaca.
Consecuencias clínicas para la diabetes tipo 2
Durante mucho tiempo, la administración de insulina se consideró la última medida en el tratamiento de la diabetes de tipo 2. Al reconocer que todos los pacientes carecen de insulina, el fármaco se utilizó en las primeras fases de la enfermedad. Con las consideraciones descritas anteriormente, la insulina está volviendo a pasar a un segundo plano; sobre todo debido a nuevos fármacos como los inhibidores DPP 4, los análogos GLP 1 y los inhibidores SGLT 2, que pueden mejorar el metabolismo sin exagerar la acción de la insulina y, sobre todo, sin hipoglucemia.
Basándonos en estas consideraciones y en la experiencia, recomendamos el uso de insulina sólo en las fases avanzadas de la diabetes mellitus cuando el control de la glucemia no pueda controlarse a pesar de las intervenciones sobre el estilo de vida, la metformina, los inhibidores de la DPP 4 o los análogos de la GLP 1. Debe hacerse especial hincapié en que las intervenciones en el estilo de vida pueden ser una medida terapéutica eficaz para los pacientes con desequilibrio glucémico grave agudo, incluso con niveles elevados de HbA1c. Sin embargo, en caso de incertidumbre y para interrumpir la glucotoxicidad, la insulina puede aplicarse temporalmente -con una pausa posterior- en fases tempranas de la enfermedad.
Con esta recomendación, también se utiliza un inhibidor de SGLT 2 en pacientes con enfermedades cardiovasculares (especialmente insuficiencia cardiaca). El diagnóstico de insuficiencia cardiaca suele pasarse por alto en los diabéticos, aunque es muy fácil de buscar mediante el cribado de BNP – esto se debe a los síntomas, a menudo inespecíficos, como la fatiga.
La insulina como terapia continua sólo debe utilizarse en pacientes cuya glucosa ya no puede controlarse debido a reservas endógenas insuficientes. Es importante – especialmente cuando se utilizan inhibidores de SGLT 2, que pueden precipitar la cetoacidosis diabética – pensar en una posible deficiencia de insulina. El uso de insulina debe utilizarse con moderación y de forma selectiva para evitar la resistencia a la insulina inducida por la insulina, posiblemente causada por el efecto proinflamatorio sobre los macrófagos [5].
Procedimiento práctico
Si decide iniciar un tratamiento con insulina para pacientes con diabetes de tipo 2, le recomendamos que empiece con una insulina basal en cualquier caso. Aunque la hiperglucemia postprandial esté en primer plano, al inmovilizar las células β durante más horas, éstas pueden regenerarse parcialmente y volver a producir de forma aguda suficiente insulina. La ventaja de la insulina basal -en comparación con la insulina en bolo- se debe principalmente a la comodidad y flexibilidad para el paciente, ya que hay que realizar menos mediciones de glucosa en sangre y se pueden evitar las hipoglucemias.
En concreto, recomendamos empezar con una terapia de insulina basal, en función del peso corporal y del desequilibrio de la glucemia, con aprox. 8-12 E. A continuación se aplica la denominada estrategia “tratar para alcanzar el objetivo”, en la que se indica al paciente que aumente la insulina en 2-4 E cada tercer día hasta alcanzar el objetivo de glucosa en ayunas por la mañana (aprox. 5-8 mmol/l según el paciente). Por lo tanto, es totalmente suficiente que el paciente sólo se mida la glucosa en sangre cada tres días. Además, recomendamos -si es posible- una terapia combinada con un análogo de GLP 1 para evitar el aumento de peso y reducir aún más el riesgo de hipoglucemia. La terapia con una insulina basal también puede combinarse bien con fármacos antidiabéticos orales.
Esta estrategia terapéutica hace que la gran mayoría de las diabetes de tipo 2 sean controlables. Son sólo excepciones muy raras y explícitas las que siguen requiriendo insulina en bolo. Esta estrategia también se recomienda para su uso en el ámbito hospitalario, ya que se asocia a una carga significativamente menor para el personal de enfermería y, de nuevo, a un menor riesgo de hipoglucemia.
Literatura:
- Nolan CJ, et al: La resistencia a la insulina como defensa fisiológica contra el estrés metabólico: implicaciones para el tratamiento de los subconjuntos de la diabetes tipo 2. Diabetes 2015; 64: 673-686.
- Donath MY, Shoelson SE: La diabetes tipo 2 como enfermedad inflamatoria. Nat Rev Immunol 2011; 11: 98-107.
- Zinman B, et al: Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. The New England Journal of Medicine 2015; 373: 2117-2128.
- Marso SP, et al: Liraglutida y resultados cardiovasculares en la diabetes tipo 2. The New England Journal of Medicine 2016; 375: 311-322.
- Dror E, et al: La IL-1beta derivada de macrófagos postprandiales estimula la insulina, y ambas promueven sinérgicamente la eliminación de glucosa y la inflamación. Nat Immunol 2017 Mar; 18(3): 283-292.
PRÁCTICA GP 2017; 12(5): 26-27
