Enfermedad de Niemann-Pick

Las enfermedades por almacenamiento lisosómico son un grupo heterogéneo de enfermedades genéticas que tienen su origen en una disfunción de los procesos metabólicos lisosómicos. Hoy en día, la enfermedad de Niemann-Pick también se denomina ASMD (“deficiencia de esfingomeielinasa ácida”). Los tipos A y B se clasifican como esfingolipidosis, mientras que el tipo C pertenece a las enfermedades por almacenamiento de lípidos. Para los tipos A y B, el año pasado se aprobó en la UE la primera terapia de sustitución enzimática.

La enfermedad de Niemann-Pick es una enfermedad genética de almacenamiento lisosómico que debe su nombre al pediatra alemán Albert Niemann (1880-1921) y al patólogo alemán Ludwig Pick (1868-1944). Ludwig Pick consiguió distinguir la enfermedad de Niemann-Pick de la enfermedad de Gaucher como enfermedad metabólica independiente [1]. La sustancia de almacenamiento esfingomielina fue descubierta por el bioquímico Klenk en 1934. Crocker inició una clasificación en diferentes subgrupos en 1961 [2–4]. Las formas más comunes de manifestación son las de tipo A-C (recuadro).

Los subtipos más comunes
El síndrome de Niemann-Pick es una enfermedad hereditaria autosómica recesiva. Los tipos A y B están causados por una deficiencia en la actividad de una enzima lisosomal codificada por el gen SMPD1. El defecto genético significa que la esfingomielina ya no puede descomponerse y se acumula en las células de diversos órganos. El tipo C es un trastorno del metabolismo del colesterol en el que son detectables mutaciones en el gen NPC-1 (18q11) o en el gen NPC-2 (14q24.3).

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Manifestaciones clínicas

El tipo A es una enfermedad neurodegenerativa grave de la infancia que suele provocar la muerte en los tres primeros años de vida. Los principales síntomas son la hepatoesplenomegalia y el deterioro psicomotor. El desarrollo de los niños afectados se estanca. Las habilidades aprendidas en los últimos años de vida se pierden con el tiempo. Con frecuencia, pueden observarse problemas de crecimiento, vómitos, pérdida de audición, tetraspasticidad y convulsiones mioclónicas antes de completar los seis primeros meses de vida.

El tipo B se caracteriza por un inicio más tardío de la enfermedad y una manifestación más leve que el tipo A [5]. La mayoría de los pacientes llegan a la edad adulta y no se observan síntomas cerebrales. Por el contrario, son características la hepatoesplenomegalia con hiperesplenismo progresivo y disfunción hepática estable, así como un deterioro gradual de la función pulmonar, acompañado de osteopenia y un perfil lipídico aterogénico [6]. Se observa un perfil lipídico proaterogénico al principio del curso de la enfermedad y algunos pacientes desarrollan una enfermedad arterial coronaria.

El tipo C se asocia a una alteración del transporte de colesterol desde los lisosomas, lo que provoca un aumento del almacenamiento de colesterol, gicoesfingolípidos y gangliósidos en los lisosomas de varias células corporales [7,8]. En comparación con el tipo A/B, la presentación clínica es muy heterogénea. Es una enfermedad neurovisceral crónica que progresa más lentamente en comparación con el tipo A. Puede dividirse en una forma infantil temprana, una infantil tardía, una juvenil y una adulta [7]. Clínicamente, los afectados muestran diversas anomalías neurológicas y psiquiátricas, a veces también síntomas viscerales como hepatoesplenomegalia [8]. Las manifestaciones neurológicas típicas del tipo C son trastornos cognitivos, crisis epilépticas, anomalías del comportamiento, depresión y psicosis, parálisis de la mirada vertical, trastornos del habla y de la deglución, y distonía [9].

Tipo A/B: nueva terapia de sustitución enzimática: olipudase alfa
Para pacientes pediátricos y adultos con enfermedad de Niemann-Pick o ASMD (“deficiencia de esfingomeielinasa ácida”) tipo A/B o tipo B sin afectación nerviosa central, la terapia de sustitución enzimática olipudase alfa fue aprobada por la EMA en 2022. La olipudasa alfa está diseñada para sustituir a la ASM ausente o defectuosa para permitir la degradación de la esfingomielina. La decisión de aprobación se basa en los datos de los ensayos clínicos ASCEND y ASCEND-Peds, que mostraron mejoras clínicamente relevantes de la función pulmonar y reducciones del volumen del bazo y el hígado con el tratamiento con olipudase alfa. La incidencia de acontecimientos adversos en los pacientes que recibieron olipudase alfa fue comparable a la del grupo placebo. La olipudase alfa se infunde cada quince días en la fase de mantenimiento.

En el estudio ASCEND, 36 pacientes adultos con ASMD tipo A/B o tipo B fueron aleatorizados a olipudase alfa o placebo. Tras 52 semanas, el brazo de tratamiento mostró una mejora de la función pulmonar y una reducción del volumen del bazo. En el estudio ASCEND-PEDS de un solo brazo, 20 pacientes pediátricos con ASMD tipo A/B o tipo B fueron tratados con olipudase alfa durante 64 semanas. También en este caso, los criterios de valoración más importantes se alcanzaron en la semana 52.

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Diagnóstico y terapia

En cultivos de leucocitos y fibroblastos puede detectarse la actividad reducida o ausente de la esfingomielinasa ácida, la causa de la enfermedad de Niemann-Pick tipo A y B es [10]. Estos exámenes genéticos enzimáticos y moleculares ya pueden realizarse prenatalmente si se conoce una predisposición familiar [1]. Para establecer el diagnóstico de la enfermedad de Niemann-Pick tipo C, deben realizarse exámenes complejos del metabolismo del colesterol [10]. Los defectos genéticos subyacentes no son actualmente tratables (a partir de 2022). La terapia de sustitución enzimática con olipudase alfa está disponible en la UE para los tipos A y B de la enfermedad de Niemann-Pick (recuadro). El tipo C se trata sintomáticamente con miglustat.

Literatura:

“Examen del hígado y el bazo mediante elastografía en pacientes con la enfermedad de Niemann-Pick tipo B”, Gözde Aksu, tesis inaugural, 2020, https://openscience.ub.uni-mainz.de,(última consulta: 12.10.2023).
Crocker AC, Mays VB: Síntesis de esfingomielina en la enfermedad de Niemann-Pick. Am J Clin Nutr 1961; 9: 63-67.
Crocker AC: El defecto cerebral en la enfermedad de Tay-Sachs y la enfermedad de Niemann-Pick. J Neurochem 1961; 7: 69-80.
E. K. Sobre la naturaleza de los fosfátidos del bazo en la enfermedad de Niemann-Picksen. Revista de química fisiológica de Hoppe Seyler. 1934.
Tran C, et al: Afectación pulmonar en pacientes adultos con errores innatos del metabolismo. Karger Compass Pneumol 2018; 6: 6-17.
Orphanet, www.orpha.net,(último acceso 12.10.2023)
Di Lazzaro V, et al: Niemann-Pick tipo C: enfoque en la forma de aparición en adolescentes/adultos. Int J Neurosci 2016; 126(11): 963-971.
Hammerschmidt TG, et al: Biomarcadores moleculares y bioquímicos para el diagnóstico y la monitorización de la terapia de los pacientes con Niemann-Pick tipo C. Int J Dev Neurosci 2017; 66: 18-23.
Bonnot O, et al.: Síntomas psiquiátricos y neurológicos en pacientes con enfermedad de Niemann-Pick tipo C (NP-C): Hallazgos del Registro Internacional de NP-C. World J Biol Psychiatry 2017: 1-10.
“Enfermedad de Niemann-Pick”, https://flexikon.doccheck.com,(última consulta: 12.10.2023)
Desnick JP, et al.: Identificación y caracterización de ocho nuevas mutaciones de SMPD1 causantes de los tipos A y B de la enfermedad de Niemann Pick. Mol Med 2010; 16: 316-321.
“^Xenpozyme® (olipudase alfa) aprobado por la Comisión Europea como primer y único tratamiento para la ASMD”, 28.06.2022.