Enfermedades inflamatorias inmunomediadas del SNC

En las últimas décadas, se ha producido un aumento de la incidencia de las enfermedades autoinmunes en general. El presente artículo resume brevemente las innovaciones más importantes sobre la etiopatogenia, el diagnóstico y la terapia de los tres patrones de enfermedad neuroinmunológica mencionados.

En las últimas décadas, se ha producido un aumento de la incidencia de las enfermedades autoinmunes en general por razones que aún no se comprenden del todo. Los factores ambientales que se han discutido como posiblemente etiológicamente relevantes y potencialmente modificables incluyen los cambios en los hábitos dietéticos, la obesidad, el tabaquismo y la deficiencia de vitamina D. Una de las enfermedades autoinmunes inflamatorias crónicas más comunes del sistema nervioso central es la esclerosis múltiple (EM), de la que también se ha descrito un aumento constante de la incidencia y la prevalencia, incluso en países en los que esta enfermedad era muy rara anteriormente (por ejemplo, Japón). Paralelamente, otras enfermedades autoinmunes distintas del SNC, como las enfermedades del espectro de la neuromielitis óptica (NMOSD) o la encefalomielitis asociada a MOG-AK (MOG-EM), se han distinguido de la categoría diagnóstica “esclerosis múltiple” -entre otras cosas debido a los nuevos avances en el diagnóstico de autoanticuerpos-, para las que un diagnóstico precoz y correcto es muy relevante desde el punto de vista clínico debido a los principios terapéuticos diferentes de la EM.

El presente artículo resume brevemente las innovaciones más importantes sobre la etiopatogenia, el diagnóstico y la terapia de los tres patrones de enfermedad neuroinmunológica mencionados.

Esclerosis múltiple

La EM es la enfermedad crónica inflamatoria inmunomediada del SNC más común en los países occidentales y afecta a las mujeres entre dos y tres veces más que a los hombres [1]. Además de la susceptibilidad genética (las personas con parientes de primer grado tienen un riesgo aproximado del 2-4% de desarrollar EM, frente al 0,1% de la población general), se consideran factores de riesgo establecidos factores ambientales como la latitud (la incidencia aumenta a mayor latitud), la carencia de vitamina D, el tabaquismo, la obesidad infantil y adolescente y la infección por el virus de Epstein-Barr y la mononucleosis infecciosa manifiesta en la infancia/adolescencia. [2–10]. Más recientemente, también se ha hablado de los cambios en el microbioma intestinal como posible vínculo entre el medio ambiente y el sistema inmunitario como factor de riesgo [11]. Aunque la inmunopatogenia exacta de la EM aún no está clara, se ha demostrado que se produce una reacción inflamatoria en el cerebro debido a la invasión del SNC con linfocitos T CD4+ y CD8+, así como con linfocitos B, pero también con células del sistema inmunitario innato, como los macrófagos, procedentes de la periferia a través de una barrera hematoencefálica alterada, El resultado son lesiones focales con desmielinización y daño axonal (“transección axonal”), que son visibles en la resonancia magnética (RM) como típicos focos hiperintensos T2 o, en la fase aguda, hiperintensos T1 con absorción de gadolinio y que han dado nombre a la enfermedad. Mientras que los libros de texto más antiguos afirmaban que la EM era una enfermedad exclusivamente desmielinizante que sólo afectaba a la sustancia blanca y dejaba en gran medida intactas a las neuronas y los axones, en los últimos diez años se ha reconocido cada vez más que la EM es principalmente una enfermedad autoinmune-inflamatoria que ha estado presente desde el principio. Se trata de una enfermedad neurodegenerativa en la que se producen daños difusos en la materia blanca y gris en una fase temprana, lo que provoca una atrofia cerebral y espinal mensurable, así como daños en la retina, y que también es responsable en parte de los síntomas clínicos (incluidos los trastornos cognitivos) [12–19]. Es probable que la extensión del daño axonal y neuronal de aparición temprana sea más importante para la discapacidad a largo plazo que el número de lesiones focales en T2. En principio, la EM puede causar cualquier síntoma neurológico, pero son especialmente frecuentes las alteraciones visuales debidas a la neuritis óptica, las alteraciones sensoriales y la paresia, así como las alteraciones de la motilidad ocular y las alteraciones de la coordinación debidas a lesiones infratentoriales, cerebelosas y espinales. Sin embargo, más recientemente se ha prestado cada vez más atención a otros síntomas “ocultos” de la EM, como la fatiga, los trastornos del sueño, la depresión, los trastornos cognitivos, los trastornos de la vejiga y el dolor, que tienen un impacto significativo en la calidad de vida y son motivos importantes de la jubilación prematura de muchos pacientes [20-26]. El diagnóstico paraclínico, además del examen del LCR con la detección de bandas oligoclonales, sigue incluyendo naturalmente una IRM de la cabeza y la médula espinal, por lo que la administración repetida de medios de contraste que contienen gadolinio (GBCA) durante los exámenes de seguimiento debe considerarse de forma muy crítica en el contexto de la discusión actual sobre el posible depósito del mismo en el cerebelo y los ganglios basales. [27]. No se recomienda la RM de seguimiento rutinaria con administración de GBCA en ausencia de actividad clínica de la enfermedad; la cuantificación estandarizada de la carga de la lesión T2 es más que suficiente para evaluar la actividad radiológica de la enfermedad. Recientemente se ha publicado una versión actualizada de los criterios diagnósticos conocidos como “criterios McDonald” , que siguen basándose en gran medida en la IRM, pero que también hacen hincapié en la importancia del examen del LCR y tienden a permitir un diagnóstico aún más precoz de la EM [28]. Desde hace unos años, la tomografía de coherencia óptica retiniana de alta resolución con determinación del grosor de la capa de fibras nerviosas de la retina y de la capa de células ganglionares también se utiliza cada vez más para cuantificar el daño neuronal y axonal en la EM y otras enfermedades [29–34]. La OCT puede adquirir importancia clínica como marcador de la progresión de la discapacidad; actualmente se está investigando intensamente si el método puede utilizarse para evaluar el éxito del tratamiento [35].

La terapia de la EM se basa en dos pilares, a) inmunoterapia (o terapia modificadora del curso) y b) terapia sintomática para el tratamiento de los síntomas mencionados de la enfermedad. La inmunoterapia no puede curar la EM, pero se cree que tiene algún efecto sobre la progresión de la discapacidad a largo plazo, aunque faltan datos de alta calidad que lo respalden. [36–38]. Mientras tanto, se dispone de más de 15 preparados que han demostrado un efecto sobre la tasa de recaídas y, en algunos casos, también sobre la progresión de la discapacidad, al menos durante periodos que suelen ser de uno a dos años en estudios clínicos, sobre todo en pacientes con EM remitente-recurrente. Para más detalles sobre estos preparados, consulte la bibliografía correspondiente. Es importante agrupar las terapias (al menos en Alemania) según su uso en pacientes con EM remitente-recurrente leve o moderada (por ejemplo, β-interferones, acetato de glatiramer, teriflunomida, dimetilfumarato) o con EM remitente-recurrente (muy) activa (natalizumab, alemtuzumab, fingolimod, ocrelizumab). Recientemente, el ocrelizumab estuvo disponible por primera vez como inmunoterapéutico para su uso en la EM primaria crónica progresiva (véase también el siguiente artículo “Noticias sobre la terapia con anticuerpos monoclonales”). Debe tenerse en cuenta que muchos de los preparados requieren una vigilancia estrecha y constante de los posibles efectos secundarios, incluidos los efectos de los medicamentos. se requieren pruebas de laboratorio periódicas [39]. En principio, basándose en los nuevos hallazgos sobre la neurodegeneración muy temprana en la EM, se recomienda una inmunoterapia lo más precoz posible con el objetivo de prevenir el daño tisular secundario combatiendo activamente la inflamación y mejorando así el pronóstico a largo plazo. En cualquier caso, debe llevarse a cabo una cuidadosa evaluación de riesgos y beneficios y debe tomarse una decisión junto con el paciente (“toma de decisiones compartida”). Paralelamente, debe llevarse a cabo una terapia sintomática coherente de posibles síntomas angustiosos como la depresión, los trastornos de la vejiga, las alteraciones del sueño y la fatiga, aunque aquí, por desgracia, las opciones farmacológicas no suelen conducir a resultados satisfactorios, por lo que se encuentran en fase de ensayo clínico novedosos procedimientos no farmacológicos, como la estimulación magnética transcraneal profunda para el tratamiento de la fatiga [40]. Los temas de investigación actuales en el campo de las terapias de la EM incluyen enfoques terapéuticos remielinizantes, sustancias destinadas a mejorar la función mitocondrial (por ejemplo, altas dosis de biotina), sustitución con altas dosis de vitamina D [41] e intervenciones en el campo del deporte y la nutrición para promover los mecanismos de reparación endógenos.

Enfermedades del espectro de la neuromielitis óptica (ENMEO)

En comparación con la EM, las ENMOS son enfermedades autoinmunes-inflamatorias del SNC poco frecuentes, pero por lo general mucho más graves y en su mayoría recidivantes, con afectación preferente de los nervios ópticos, la médula espinal y el tronco encefálico [42–45]. Muchos pacientes sufren un deterioro grave de la agudeza visual o de las habilidades motoras, pero el dolor, la fatiga y la depresión también son comunes [46]. Después de que la NMOSD se considerara durante mucho tiempo una variante rara de la EM, desde el descubrimiento de un biomarcador altamente específico, los anticuerpos contra el canal de agua astrocítico acuaporina-4 (AQP4) en el suero de hasta el 80% de los pacientes, ha quedado claro que se trata de una entidad neuroinmunológica inmunopatogénicamente distinta de la EM [47–50]. El diagnóstico oportuno y correcto es crucial, ya que muchos inmunomoduladores clásicos de la EM no funcionan en la NMOSD o incluso pueden provocar un empeoramiento. Las NMOSD deben tratarse sistemáticamente de forma inmunosupresora desde el principio con prednisolona oral, azatioprina o micofenolato mofetilo, o terapias depletoras de células B como el rituximab, mientras que el natalizumab, el fingolimod, el alemtuzumab, los β-interferones y el acetato de glatiramero no deben administrarse [51–54]. En la actualidad se están llevando a cabo varios ensayos de fase III con compuestos que interfieren de forma más específica en el proceso inmunológico de la ENMOSD (anti-CD19, anti-IL6, inhibición del complemento), de modo que en dos o tres años podría disponerse de inmunoterapéuticos específicos para el tratamiento de la ENMOSD [55–57].

Encefalomielitis asociada a MOG (MOG-EM)

En los últimos años, han aparecido varias publicaciones de diferentes países que detectan anticuerpos contra la glicoproteína de mielina oligodendrocito (MOG) en una proporción de pacientes con un fenotipo NMOSD, algunos de los cuales cumplen los criterios diagnósticos actuales [58], pero son seronegativos para anticuerpos contra AQP4. El fenotipo clínico parece caracterizarse por una neuritis óptica más frecuente (bilateral), un curso monofásico más frecuente y un pronóstico ligeramente mejor en comparación con la AQP4-NMOSD [59–65]. Sin embargo, sólo existen unos pocos datos longitudinales y, sobre todo, prospectivos, por lo que aún no es posible una clasificación nosológica concluyente respecto a los TNMS y la EM [66,67]. Sin embargo, la moderación terapéutica hacia inmunoterapéuticos para la EM como los β-interferones también parece aconsejable en pacientes con MOG.

Mensajes para llevarse a casa

Existen nuevos hallazgos clínicos sobre la esclerosis múltiple (EM), la enfermedad del espectro de la neuromielitis óptica (NMOSD) y la encefalomielitis asociada a anticuerpos MOG (MOG-EM).
EM: Los cambios neurodegenerativos en una fase temprana, los diagnósticos con pocos efectos secundarios y los nuevos inmunoterapéuticos, así como la remielinización, la sustitución de la vitamina D y la modificación del estilo de vida son algunos de los temas de actualidad. Se habla de los cambios en el microbioma intestinal como un nuevo factor etiológico.
NMOSD: Anteriormente clasificada como un subtipo de EM, la NMOSD se diferencia hoy en día de la EM y muchos fármacos específicos para la EM (por ejemplo, los β-interferones) están contraindicados.
MOG-EM: La detección de anticuerpos contra la glicoproteína de oligodendrocitos de mielina sirve como diagnóstico diferencial de la NMOSD con AQP4-AK y se asocia con implicaciones para la terapia farmacológica (por ejemplo, evitar los β-interferones). La clasificación nosológica en relación con el NMOSD no se ha aclarado de forma concluyente.

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