Enfoque en corazón y riñón: elección de terapia en pacientes con factores limitantes

Existen clases de fármacos con diferentes mecanismos de acción para el tratamiento de la diabetes de tipo 2. Sin embargo, la presencia de insuficiencia renal o cardiaca, enfermedad cardiovascular o deficiencia de insulina influye significativamente en la terapia.

En Suiza, alrededor del 5% de la población padece diabetes, y la proporción es mayor en los hombres (5,5%) que en las mujeres (3,9%) [1]. Alrededor del 90% de los afectados padecen diabetes de tipo 2 (T2D) [2]. En comparación con la población general, la prevalencia de esta afección es especialmente alta en personas con insuficiencia cardiaca y se sitúa en torno al 40% en personas hospitalizadas por insuficiencia cardiaca [3]. Esto se debe, entre otras cosas, al solapamiento de los factores de riesgo, la fisiopatología y las comorbilidades [3]. Una característica común central de ambas enfermedades es que suelen ir acompañadas de un deterioro de la función renal [3]. Así, la T2D y la insuficiencia cardiaca se asocian al desarrollo y empeoramiento de la enfermedad renal crónica, lo que a su vez contribuye a un mal pronóstico [3]. Debido a la asociación entre la T2D, la insuficiencia cardiaca y la disfunción renal, existe una necesidad creciente de agentes antihiperglucémicos con propiedades cardioprotectoras y nefroprotectoras [3].

Clases de fármacos disponibles y recomendaciones del SGED

Existen varias clases de fármacos con diferentes mecanismos de acción para el tratamiento de la T2D (Tab. 1) . Según las recomendaciones de la Sociedad Suiza de Endocrinología y Diabetología (SGED), la metformina suele ser el fármaco de primera línea de elección, con el que se pueden combinar precozmente los demás fármacos disponibles, teniendo en cuenta su mecanismo de acción y sus efectos secundarios [4]. Sin embargo, otros factores diversos, como la presencia de insuficiencia renal, enfermedades cardiovasculares, insuficiencia cardiaca o déficit de insulina, pueden limitar la elección de la terapia [4].

Según las recomendaciones del SGED, la insulina basal es el tratamiento de elección para el déficit de insulina, seguido de la insulina mixta o las insulinas coformuladas, la insulina basal en combinación con un agonista del receptor del péptido 1 similar al glucagón (AR GLP-1) o una terapia básica en bolo.

En los pacientes con insuficiencia renal, el abanico de fármacos que pueden utilizarse también está significativamente limitado. Mientras que las sulfonilureas de acción prolongada no pueden utilizarse en pacientes con insuficiencia renal moderada (tasa de filtración glomerular estimada, TFGe <60 pero >30 ml/min/1,73^m2), En la insuficiencia renal grave (TFGe <30 ml/min/1,73 m2), sólo los inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4), los agonistas del receptor del péptido 1 similar al glucagón (GLP-1 RA)1 y la insulina pueden considerarse [4,7]. Es necesario ajustar la dosis de todos los inhibidores de la DPP-4 excepto la linagliptina, y todos los inhibidores de la DPP-4 excepto la saxagliptina pueden utilizarse hasta la diálisis. Si el tratamiento no conduce a la consecución del objetivo individual de HbA1c en tres meses, deberá administrarse insulina basal.

Con respecto al riesgo cardiovascular, también existen diferencias entre las clases de fármacos. Por ejemplo, la metformina en uso a largo plazo y en presencia de enfermedad cardiovascular, los inhibidores del transportador de glucosa dependiente de sodio-2 (SGLT-2) y los AR GLP-1 se asocian a una reducción de las complicaciones cardiovasculares e incluso de la mortalidad por cualquier causa [4]. Según las recomendaciones del SGED, la metformina debe utilizarse, por tanto, en primer lugar en personas con enfermedades cardiovasculares, estando indicada la combinación precoz con un inhibidor SGLT-2 o un AR GLP-1. Si no se alcanza el objetivo individual de HbA1c, la combinación de metformina más un inhibidor de SGLT-2 puede complementarse con un inhibidor de DPP-4, gliclazida o insulina basal. Con un tratamiento inicial con metformina más inhibidores de la DPP-4, la gliclazida o la insulina basal son posibles como medicaciones adicionales.

En personas sin enfermedad cardiovascular, es posible el tratamiento con metformina en combinación con un inhibidor de SGLT-2, un AR GLP-1 o un inhibidor de DPP-4. Esta última puede complementarse con gliclazida o insulina basal si es necesario.

Si existe insuficiencia cardíaca, está indicado en primer lugar el tratamiento con metformina más un inhibidor de SGLT-2. Si es necesario, también puede utilizarse un inhibidor de la DPP-4 en el curso posterior. Si esto no conduce al éxito deseado del tratamiento, debe utilizarse insulina basal (Fig. 1) [4].

Enfoque corazón

Inhibidores de SGLT-2: Además de su efecto antihiperglucémico primario, los inhibidores de SGLT-2 tienen varias propiedades que pueden influir favorablemente en el pronóstico cardiovascular [10]. Así, se han demostrado efectos positivos sobre los eventos cardiovasculares en diversos estudios de resultados cardiovasculares en pacientes con T2D. En el estudio EMPA-REG OUTCOME en pacientes con enfermedad cardiovascular establecida, la empagliflozina fue superior al placebo en cuanto a la variable principal de valoración cardiovascular compuesta (datos agrupados, Tab. 2). Además, la empagliflozina redujo la mortalidad cardiovascular, la mortalidad por todas las causas (HR 0,68; IC 95% 0,57-0,82; p<0,001) y el riesgo de hospitalización por insuficiencia cardiaca (HR 0,65; IC 95% 0,50-0,85; p=0,002) [10,11]. En el criterio de valoración compuesto de hospitalización o muerte por insuficiencia cardiaca, la empagliflozina también mostró un efecto positivo (HR 0,61; IC 95% 0,47-0,79; p<0,001) [12]. Basándose en estos datos, la empagliflozina está indicada por Swissmedic “para la prevención de eventos cardiovasculares en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y enfermedad cardiovascular ya manifiesta” [9].

La canagliflozina también mostró una reducción de la variable principal de valoración cardiovascular compuesta en pacientes con enfermedad cardiovascular o factores de riesgo asociados en el programa de ensayo CANVAS, pero no alcanzó la significación en términos de mortalidad cardiovascular [10,13]. Además, se observó un mayor riesgo de amputaciones [13].

Los datos recientemente presentados del ensayo DECLARE-TIMI 58 mostraron una reducción estadísticamente significativa de las hospitalizaciones por insuficiencia cardiaca en pacientes con enfermedad cardiovascular o factores de riesgo asociados que tomaban dapagliflozina (2,5% frente a 3,3% con placebo; p<0,005), y en el criterio de valoración compuesto de hospitalización por insuficiencia cardiaca o muerte cardiovascular (4,9% frente a 5,8% con placebo, p=0,005). Además, la dapagliflozina alcanzó la no inferioridad pero no la superioridad frente al placebo en términos de acontecimientos cardiovasculares graves. A diferencia de la canagliflozina, no se observó un mayor riesgo de amputaciones con la dapagliflozina [14]. También debe tenerse en cuenta que los pacientes del estudio DECLARE-TIMI 58 tenían valores de e-GFR significativamente mejores en comparación con los estudios EMPA-REG Outcome y CANVAS debido a los diferentes criterios de exclusión, lo que contribuyó a la menor mortalidad del estudio DECLARE-TIMI 58 [11,13,14].

GLP-1 AR: El estudio ELIXA demostró la no inferioridad del GLP-1 AR lixisenatida frente al placebo con respecto al criterio de valoración cardiovascular compuesto primario, pero ningún efecto positivo sobre el resultado cardiovascular (tab. 3) [15].

En cambio, el ensayo LEADER demostró tanto la no inferioridad de la liraglutida frente al placebo como una reducción significativa de la mortalidad cardiovascular en pacientes con enfermedad cardiovascular o factores de riesgo asociados. La mortalidad por cualquier causa también se redujo significativamente, mientras que no hubo diferencias en la hospitalización por insuficiencia cardiaca [15]. Basándose en estos datos, la liraglutida está indicada por Swissmedic para la “prevención de acontecimientos cardiovasculares en pacientes con diabetes mellitus de tipo 2 y enfermedad cardiovascular ya manifiesta” [16].

Se confirmó la no inferioridad de la semaglutida frente al placebo en los MACE de 3 puntos y se demostró una posible superioridad (MACE de 3 puntos: reducción del 26%; p<0,001 para la no inferioridad; p=0,02 para la superioridad), aunque el estudio no se diseñó para evaluar la superioridad. Además, se observó una reducción significativa del ictus no mortal y del infarto de miocardio, pero ningún efecto sobre la mortalidad cardiovascular o por cualquier causa [17].

El tratamiento con exenatida una vez a la semana no fue inferior al placebo en el ensayo EXSCEL, pero no logró mostrar diferencias en la mortalidad cardiovascular, la aparición de infarto de miocardio o ictus no mortales y la hospitalización por insuficiencia cardiaca [15,17–20].

Inhibidores de la DPP-4: En estudios preliminares, se observaron efectos cardiacos y vasculares positivos de los inhibidores de la DPP-4 y los primeros resultados del estudio de fase II y fase III indicaron una reducción de los eventos cardiovasculares por estos compuestos [10]. Los ensayos de resultados cardiovasculares demostraron la no inferioridad de alogliptina, saxagliptina, sitagliptina y linagliptina frente a placebo (Tabla 4 ). Debe tenerse en cuenta que los pacientes incluidos en estos ensayos ya estaban recibiendo los cuidados estándar en cuanto al tratamiento de la T2D y la gestión del riesgo cardiovascular [10].

Una cuestión abierta en relación con el uso de inhibidores de la DPP-4 es su influencia en la aparición de insuficiencia cardiaca. En el ensayo EXAMINE, se observó una tendencia no significativa a una mayor tasa de hospitalización por insuficiencia cardiaca con alogliptina (1,07; IC 95%: 0,79-1,46; p=0,657) [10,24]. Sin embargo, un análisis post hoc no halló ningún efecto sobre el criterio de valoración compuesto de muerte cardiovascular y hospitalización por insuficiencia cardiaca (HR 1,00; IC 95%: 0,82-1,21) [24].

En el ensayo SAVOR-TIMI 53, un número significativamente mayor de pacientes del grupo de saxagliptina fueron hospitalizados por insuficiencia cardiaca que con placebo (3,5% frente a 2,8%; HR 1,27; IC 95% 1,07-1,51; p=0,007) [22]. El riesgo de insuficiencia cardiaca fue mayor en los pacientes con DMT2 con niveles elevados de péptido natriurético, insuficiencia cardiaca previa o enfermedad renal crónica al inicio del estudio [25].

A diferencia de dos estudios anteriores, en el estudio TECOS la tasa de hospitalización no difirió entre los grupos de sitagliptina y placebo (HR 1,00; IC 95% 0,83-1,20; p=0,98) [10,26].

La linagliptina tampoco produjo un aumento de la tasa de hospitalización por insuficiencia cardiaca en el estudio CARMELINA (HR 0,90; IC 95% 0,74-1,08; p=0,2635) [21].

Riñón Focus

Inhibidores de SGLT-2: Tanto la empagliflozina como la canagliflozina y la dapagliflozina mostraron propiedades nefroprotectoras potenciales en los respectivos estudios de resultados, aunque las poblaciones de pacientes diferían en los distintos estudios (Tab. 5 ) [3]. Mientras que los estudios EMPA-REG Outcome y CANVAS incluyeron a pacientes con un FGe de al menos 30 ml/min/1,73 m², el estudio DECLARE-TIMI 58 sólo incluyó a pacientes con un FGe >60 ml/min/1,73 m² [11,13,14].

En el estudio de resultados EMPA-REG, la empagliflozina se asoció a una menor incidencia de empeoramiento de la nefropatía, que se definió como progresión a microalbuminuria, duplicación de la creatinina sérica con una TFGe <45 ml/min/1,73 m², inicio de tratamiento renal sustitutivo o muerte por enfermedad renal. Todos los componentes individuales, excepto la muerte por enfermedad renal, alcanzaron significación estadística. En el grupo de empagliflozina, el e-GFR disminuyó moderadamente en las primeras cuatro semanas, pero luego se estabilizó y volvió al valor basal tras el final de la terapia, mientras que el e-GFR en el grupo placebo disminuyó continuamente durante todo el estudio [3].

En el estudio CANVAS, la progresión de la albuminuria, definida como un aumento superior al 30% de la albuminuria y un cambio de normo a microalbuminuria o de micro a macroalbuminuria, fue menor en el grupo de canagliflozina que con placebo. Además, la canagliflozina mostró una reducción en el criterio de valoración compuesto de una reducción del 40% en la TFGe, la terapia renal sustitutiva o la muerte por una causa renal en comparación con el placebo [3]. Los resultados renales de la canagliflozina también se están investigando actualmente en el estudio CREDENCE [27].

Como demuestran los datos recientemente presentados del ensayo DECLARE-TIMI 58, la dapagliflozina también tiene un efecto positivo en los resultados renales y se asocia a una reducción del criterio de valoración compuesto >reducción del 40% en e-GFR, enfermedad renal terminal o muerte por causa renal o cardiovascular [14].

GLP-1 AR: En el estudio ELIXA, no se observó ningún efecto significativo del GLP-1 AR lixisenatida sobre el cociente albúmina-creatinina urinario tras tener en cuenta la HbA1c (Tabla 6) [3].

Por el contrario, el tratamiento con liraglutida en el ensayo LEADER dio lugar a un riesgo significativamente menor para el criterio de valoración renal compuesto. Además, a pesar de una reducción global, el e-GFR fue moderadamente mejor en el grupo de liraglutida que en el de placebo a los 36 meses (cociente e-GFR 1,02; IC del 95%: 1,00-1,03) [3].

En el estudio SUSTAIN-6, se demostró que los pacientes que tomaban semaglutida tenían un menor riesgo de nefropatía, que se definió como macroalbuminuria, duplicación persistente de la creatinina sérica y una TFGe <45 ml/min/1,73 m² o terapia de sustitución renal continua [3].

Los datos presentados recientemente del estudio EXSCEL muestran una reducción significativa en el criterio de valoración renal compuesto de reducción del 40% en e-GFR, trasplante renal, muerte por enfermedad renal o macroalbuminuria de nueva aparición con exenatida en un análisis ajustado. Se produjo macroalbuminuria en el 2,2% de los pacientes del grupo de exenatida y en el 2,5% del grupo de placebo. No se observaron diferencias en la e-GFR (“diferencia de medias por mínimos cuadrados” +0,21; IC del 95%: -0,27 a 0,70 ml/min/1,73 m², p=0,39) [28].

Inhibidores de la DPP-4: En el estudio TECOS, el tratamiento con el inhibidor de la DPP-4 sitagliptina se asoció a una disminución leve pero sostenida de la relación albúmina-creatinina urinaria durante todo el seguimiento de 3 años (tab. 7) [29]. También se observó una reducción de la albuminuria con saxagliptina en el estudio SAVOR-TIMI 53 [3]. Con respecto al e-GFR, en el estudio TECOS se observó un valor ligera pero consistentemente inferior con sitagliptina que con placebo. Este no fue el caso en los estudios SAVOR-TIMI 53 o EXAMINE [24]. Esta reducción sostenida difiere de la disminución inicial y posterior estabilización de la TFGe con empagliflozina observada en el estudio de resultados EMPA-REG [3].

El estudio CARMELINA evaluó a pacientes con enfermedad cardiovascular y/o enfermedad renal crónica, confirmando la seguridad cardiovascular y renal. Además, hubo diferencias significativas en comparación con el placebo en el punto final compuesto, microvascular y en términos de progresión de la albuminuria [21].

Selección de la terapia antidiabética

Basándose en los datos de seguridad cardiovascular y en las propiedades protectoras potenciales, las recomendaciones del SGED sugieren que los inhibidores de SGLT-2 o los AR de GLP-1 liraglutida, semaglutida o dulaglutida deben preferirse en presencia de enfermedad cardiovascular. Las sulfonilureas no deben utilizarse en pacientes con insuficiencia renal moderada (e-GFR <45 ml/min/1,73 m2) [4]. En la insuficiencia renal grave (TFGe<30 ml/min/1,73 m2), la elección de agentes antidiabéticos se limita a la insulina, el GLP-1 RA1 y los inhibidores de la DPP-4, aunque el uso de inhibidores de la DPP-4 requiere un ajuste de la dosis para casi todos los agentes de este grupo, excepto la linagliptina (tabla 8) [4,7].

Los inhibidores de SGLT-2 no deben utilizarse con una TFGe <30 ml/min/1,73 m2 , ya que el efecto hipoglucemiante también disminuye con la disminución de la función renal. Sin embargo, los efectos positivos sobre la preservación de la función renal y la reducción de los episodios cardiovasculares y la mortalidad se mantienen hasta un FGe de 30 ml/min/1,73^m2 [4].

En la tabla 9 [4] se muestra un resumen de los criterios para la selección del tratamiento en caso de insuficiencia renal o cardiaca según las recomendaciones de la SGED.

Pacientes con insuficiencia cardiaca y renal

Numerosas observaciones epidemiológicas han mostrado una asociación entre la morbilidad y la mortalidad cardiovasculares y una función renal reducida. Esto es independiente de cuál de las dos enfermedades se produzca primero, por lo que se habla de un síndrome cardio-renal o de un síndrome reno-cardíaco en función del desencadenante inicial. Ambas patologías muestran cierto solapamiento y pueden verse favorecidas por la diabetes [33]. La clasificación de esta patología distingue cinco tipos diferentes, de los cuales los cuatro primeros describen síndromes cardio-renales o reno-cardíacos agudos o crónicos. El tipo 5, por su parte, se refiere a los síndromes cardiorrenales secundarios o a la afectación cardiorrenal en enfermedades sistémicas. En consecuencia, se puede hablar de un síndrome cardio-renal de tipo 5 en el ámbito de la diabetes [34].

Independientemente de la clasificación, la cuestión en la práctica clínica es qué clase de fármaco debe utilizarse en pacientes con T2D con insuficiencia cardiaca y renal concomitantes. Si la gravedad de la insuficiencia renal lo permite, los inhibidores de SGLT-2 son inicialmente el tratamiento de elección. Si la función renal sigue disminuyendo, puede considerarse entonces el uso de GLP1-RA. En la insuficiencia renal grave, sólo están indicados los inhibidores de la DDP-4, el GLP1-RA1 y la insulina. En general, debe tenerse en cuenta que los diuréticos deben utilizarse con cuidado en estos pacientes para evitar la sobrediuresis [4,7].

Mensajes para llevarse a casa

• Existen clases de fármacos con diferentes mecanismos de acción para el tratamiento de la diabetes de tipo 2: Metformina, inhibidores SGLT-2, GLP-1 RA, inhibidores DPP-4, insulina y sulfonilureas.
• Según las recomendaciones del SGED, la metformina es el fármaco de primera línea de elección, con el que pueden combinarse precozmente los demás medicamentos.
• La presencia de insuficiencia renal, enfermedad cardiovascular, insuficiencia cardiaca o deficiencia de insulina puede influir significativamente en la elección del tratamiento.
• En pacientes con enfermedades cardiovasculares, las recomendaciones del SGED establecen que debe preferirse un inhibidor SGLT-2 (empagliflozina, dapagliflozina, canagliflozina) o un AR GLP-1 (liraglutida, semaglutida, dulaglutida).
• En caso de insuficiencia renal grave (TFGe<30 ml/min/1,73^m2), la elección de agentes antidiabéticos se limita a la insulina, el GLP-1 RA1 y los inhibidores de la DPP-4, y todos los inhibidores de la DPP-4, excepto la linagliptina, requieren un ajuste de la dosis.

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