El lupus eritematoso sistémico (LES) conlleva un alto riesgo de daño orgánico potencialmente mortal, pero hay nuevas esperanzas para los enfermos. En los últimos años se ha avanzado en el desarrollo de opciones de tratamiento innovadoras. Las nuevas inmunoterapias para cursos graves se han mostrado prometedoras en estudios de casos. Además, la ampliación de la indicación del belimumab para la nefritis lúpica fue un hito importante, ya que la afectación renal es una de las manifestaciones orgánicas más graves del LES.
La prevalencia del lupus eritematoso sistémico (LES) en nuestras latitudes es de aproximadamente 35:100.000 [1]. Las mujeres tienen unas nueve veces más probabilidades de desarrollar la enfermedad que los hombres, siendo el grupo de edad de 16 a 55 años el más afectado. Un brote de LES suele ir acompañado de fiebre, fatiga y dolor articular y muscular. Si no se tratan, los procesos inflamatorios de una enfermedad lúpica pueden dañar a largo plazo la piel, los pulmones, los riñones, el corazón o incluso los vasos sanguíneos y los nervios. Hay mucho que hacer en el campo de la investigación terapéutica. Con motivo de la reunión anual de la Sociedad Alemana de Reumatología (DGRh), se presentaron los resultados actuales de proyectos pioneros en el campo de las inmunoterapias [1].
Los linfocitos B y las células plasmáticas, que producen anticuerpos dirigidos contra el organismo, tienen una importancia fundamental en el proceso de la enfermedad del LES. Estas células también desempeñan un papel en ciertas enfermedades malignas de la sangre. “Por este motivo, desde hace algunos años los investigadores utilizan de forma experimental terapias dirigidas procedentes de la investigación del cáncer de sangre en casos especialmente graves”, explica el Prof. Christof Specker, MD, vicepresidente de la DGRh [1]. En concreto, hablamos de CD38 como diana del daratumumab por un lado y de células T CAR dirigidas contra CD19 por otro [2,3].
Células CAR-T: utilizadas con éxito contra el lupus por primera vez
Un curso grave y refractario del LES puede ser muy angustioso para los afectados. Se necesitan nuevos enfoques terapéuticos para los pacientes de lupus cuya enfermedad no puede controlarse con las opciones de tratamiento disponibles. En una publicación de 2021 de un grupo de investigación de Erlangen dirigido por el Prof. Georg Schett, el Prof. Bernhard Manger y el Prof. Gerhard Krönke, se demostró que las células T receptoras de antígenos quiméricos (CAR-T) dirigidas contra la proteína CD19 de los linfocitos B podían llevar el lupus eritematoso sistémico activo y refractario a una remisión serológica y clínica sostenida [3]. Esta terapia altamente innovadora se ha investigado clínicamente en los últimos años, principalmente para el tratamiento de casos seleccionados de enfermedades hematológicas malignas, y ya se está utilizando con éxito para las neoplasias malignas de células B refractarias a la terapia. En este proceso, las células T extraídas de un paciente fuera del organismo mediante leucaféresis se modifican genéticamente de forma que provoquen una citólisis dirigida de los linfocitos B malignos y las células plasmáticas tras su reinfusión en el organismo. Las células CAR-T incluso siguen multiplicándose en el organismo, por lo que representan una terapia altamente eficaz y sostenible. Pero el procedimiento requiere mucho tiempo y también conlleva el riesgo de efectos secundarios. Por esta razón, hasta ahora sólo se ha ofrecido en centros universitarios de hematología.
El primer uso mundial de esta terapia con células CAR-T tuvo especial éxito en un paciente con LES de 20 años del Centro Alemán de Inmunoterapia de la Universidad Friedrich-Alexander de Erlangen-Nuremberg. La paciente padecía nefritis lúpica activa, síndrome nefrótico, pericarditis, pleuresía, erupciones cutáneas y artritis, entre otros [4]. Las terapias previas con hidroxicloroquina, dosis altas de glucocorticoides, ciclofosfamida, micofenolato mofetil, tacrolimus y terapias con anticuerpos contra las células B no controlaron los síntomas de la paciente. Por lo tanto, se utilizó una terapia experimental con células CAR-T modificadas con CD19, que dio como resultado la destrucción completa y duradera de las células B circulantes, remitieron los síntomas de la enfermedad y se normalizaron los cambios inmunológicos del LES en la sangre [4]. No se produjeron efectos secundarios indeseables graves.
Daratumumab: CD38 eficaz como diana en casos individuales
Un grupo de investigación berlinés dirigido por el Prof. Dr. med. Gerd Burmester, el Prof. Dr. med. Falk Hiepe y el Dr. med. Tobias Alexander investigó el anticuerpo monoclonal anti-CD38 daratumumab en dos pacientes con lupus que no habían respondido bien a las terapias convencionales [2]. El daratumumab reduce el número de células plasmáticas y se ha utilizado con éxito durante años como fármaco para los cánceres de células plasmáticas. En ambos pacientes, la enfermedad del lupus había tomado un curso potencialmente mortal. Entre otras cosas, sufrían inflamación del corazón y los riñones y anemia causada por los anticuerpos. El tratamiento con daratumumab (1×/semana) durante un mes mejoró significativamente los síntomas de la enfermedad en muy poco tiempo y se mantuvo estable durante varios meses; además, el número de autoanticuerpos disminuyó significativamente [5]. Utilizando métodos inmunológicos de última generación -incluida la secuenciación unicelular- también fue posible demostrar un efecto favorable del daratumumab sobre los linfocitos T activados, que se cree que desempeñan un papel importante en el desarrollo de la enfermedad. No se produjeron efectos secundarios relevantes. Aunque se produjo un descenso de los anticuerpos protectores en la sangre, esto no se asoció a una mayor susceptibilidad a las infecciones. “Estos nuevos enfoques terapéuticos son muy prometedores, pero hasta ahora sólo han tenido éxito en casos individuales”, subraya el Dr. Andreas Krause, presidente de la Sociedad Alemana de Reumatología. Queda por ver cómo estas terapias costosas y no de bajo riesgo demuestran su eficacia en estudios más amplios y en una perspectiva a largo plazo.
Además de estas estrategias de tratamiento, que aún se están explorando, la ampliación de la indicación del belimumab (Benlysta®) para pacientes con nefritis lúpica también ha ampliado la gama de terapias aprobadas (recuadro) [6,7].
Congreso: Conferencia Anual de la DGRh 2021
Literatura:
- “Las terapias innovadoras contra las enfermedades autoinmunes se muestran prometedoras”, Sociedad Alemana de Reumatología (DGRh), 07.09.2021.
- Ostendorf L, et al: Targeting CD38 with Daratumumab in Refractory Systemic Lupus Erythematosus. New England Journal of Medicine 2020; 383(12): 1149-1155.
- “Las células plasmáticas en el punto de mira de un nuevo enfoque terapéutico”, Charité Universitätsmedizin Berlin, 22.09.2020.
- Mougiakakos D, et al: Células T CAR dirigidas a CD19 en el lupus eritematoso sistémico refractario. New England Journal of Medicine 2021; 385(6): 567-569.
- Dingermann T: La terapia con células CAR-T ayuda en el lupus eritematoso grave. Pharmezeutische Zeitung, 11.08.2021
- Información sobre el medicamento, Benlysta®, www.swissmedicinfo.ch, último acceso 04.11.2021
- “Belimumab ahora también aprobado para el tratamiento de la nefritis lúpica”, GlaxoSmithKline (GSK), octubre de 2021.
- Furie R, et al: Two-Year, Randomized, Controlled Trial of Belimumab in Lupus Nephritis. New England Journal of Medicine 2020; 383(12): 1117-1128.
HAUSARZT PRAXIS 2021; 16(11): 30-31 (publicado el 14.11.21, antes de impresión).
InFo DOLOR Y GERIATURA 2021; 3(2): 42-43
