Epidemiología, aspectos fisiopatológicos y opciones de tratamiento

La diabetes mellitus es una enfermedad creciente con una morbilidad y una mortalidad muy elevadas. Afecta a la microvasculatura y a la macrovasculatura de diferentes maneras y, por tanto, puede provocar diversas formas de enfermedad cardiovascular en el cuerpo humano. El cambio en el estilo de vida sigue siendo una de las estrategias terapéuticas importantes, pero varios fármacos nuevos que han surgido en los últimos años también demuestran una mejora en los resultados cardiovasculares.

Epidemiología

En todo el mundo, unos 415 millones de personas padecen diabetes mellitus (DM) y se prevé que esta cifra aumente hasta los 642 millones en 2040 [1]. Esto significa que aproximadamente uno de cada once adultos de todo el mundo está afectado. Cada seis segundos muere una persona por DM. Más de la mitad de las tasas de mortalidad y una cantidad creciente de las tasas de morbilidad de los pacientes con DM están relacionadas con las enfermedades cardiovasculares [2]. El riesgo de desarrollar DM a lo largo de la vida en la población europea es de alrededor del 30-40% y aumenta con la edad.

Las tasas de acontecimientos cardiovasculares (CV) en pacientes con DM tipo 2 se correlacionan bien con el grado de hiperglucemia [3]. Cada aumento de 1 mmol/l en la glucosa plasmática en ayunas predice un aumento del 17% en el riesgo de futuros acontecimientos CV o muerte [4]. Un aumento del 1% en la hemoglobina glucosilada (_HbA1c) se asocia a un aumento del riesgo del 18% en los acontecimientos CV y del 12-14% en la mortalidad por todas las causas [5]. La correlación entre la hiperglucemia y los acontecimientos microvasculares es mucho más fuerte que la de la enfermedad macrovascular. Un aumento del 1% de la _HbA1c se asocia a un incremento del 37% del riesgo de desarrollar retinopatía o insuficiencia renal [6].

Fisiopatología de la diabetes mellitus

Existen varios tipos de DM. Las más importantes son la DM de tipo 1 y de tipo 2. La DM tipo 1 define una afección inducida por la destrucción autoinmune de las células beta pancreáticas que suele comenzar en pacientes jóvenes y conduce a una deficiencia absoluta de insulina. En una pequeña parte de los pacientes, la enfermedad surge a una edad avanzada o la progresión se prolonga, dando lugar a la forma de diabetes mellitus autoinmune latente en adultos (LADA) de DM de tipo 1. La DM tipo 2 describe una afección caracterizada por la resistencia a la insulina, la hiperinsulinemia compensatoria y, finalmente, el fallo de las células beta. La DM de tipo 2 se ve favorecida sobre todo por un estilo de vida sedentario y una dieta hipercalórica que conduce especialmente a la forma abdominal de la obesidad. También existen otras formas infrecuentes de DM, como la DM gestacional, la DM de inicio en la madurez de los jóvenes o la DM inducida por cirugía o intoxicación por fármacos.

La DM provoca trastornos microvasculares, como retinopatía y nefropatía y neuropatía autonómica, así como enfermedades macrovasculares, especialmente enfermedad arterial coronaria (EAC), enfermedad vascular periférica y enfermedad arterial cerebrovascular. También se ha descrito un impacto directo en la función de los miocitos cardíacos que conduce a una disfunción ventricular izquierda sistólica y diastólica y a la insuficiencia cardíaca [7,8].

El sello distintivo de la DM es la hiperglucemia. Sin embargo, la hiperglucemia por sí sola no es aparentemente el único factor responsable de los daños cardiovasculares. La prediabetes y la presencia de síndrome metabólico en pacientes normoglucémicos se asocian a mayores tasas de EAC y a una mortalidad excesiva [9]. Asimismo, el control intensivo de la glucemia por sí solo en pacientes con DM no reduce necesariamente la mortalidad CV [10,11]. La etiología del daño cardiovascular en pacientes con DM es, por consiguiente, multifactorial y más compleja, y hoy en día aún no se comprende del todo.

Impacto de la diabetes mellitus en las enfermedades macrovasculares

La DM afecta a la macrovasculatura y a la microvasculatura de diferentes maneras. La macrovasculatura se ve generalmente afectada por la aterosclerosis inducida por la dislipidemia. De hecho, una gran mayoría de pacientes con DM presenta dislipidemia [12,13]. El patrón característico de aumento de los triglicéridos y disminución de las lipoproteínas de alta densidad (HDL) encontrado en los pacientes con DM va acompañado de anomalías de la estructura de las partículas de lipoproteínas [14]. La forma predominante de lipoproteína de baja densidad (LDL) en la DM tipo 2 es la forma pequeña y densa denominada lipoproteína de muy baja densidad (VLDL). La producción de VLDL se ve favorecida por el aumento de la liberación de ácidos grasos libres desde las células grasas resistentes a la insulina del tejido adiposo hacia el hígado, lo que perjudica la sensibilidad a la insulina, así como por el aumento de la lipogénesis. Las partículas pequeñas de LDL pueden penetrar más fácilmente en la pared arterial y formar placas arteriales. Además, son más propensos a la oxidación. La forma oxidada de las LDL provoca una respuesta inflamatoria al atraer a los leucocitos a la íntima del vaso, formando células espumosas por ingestión de lípidos y proliferación de leucocitos, células endoteliales y células musculares lisas que dan lugar a la formación de la placa aterosclerótica [15]. Los niveles elevados de ácidos grasos libres y triglicéridos circulantes promueven además la secreción de apolipoproteína B (ApoB) que, según se demostró, está asociada a un mayor riesgo de enfermedad CV [16]. Las propiedades protectoras de las HDL pueden verse alteradas concomitantemente en la DM tipo 2 debido a la alteración de la estructura de la proteína [17].

Además, la disminución de la liberación del vasodilatador óxido nítrico (NO) debida al estrés oxidativo y la inflamación vascular favorece la disfunción endotelial, un factor de riesgo aceptado para la enfermedad CV [18]. La disminución de la biodisponibilidad de NO inducida por la deficiencia de insulina va acompañada de un aumento de la secreción de endotelina-1, un potente vasoconstrictor, que conduce a un estado hiperconstrictor de la vasculatura en pacientes con síndrome metabólico y DM [19].

Una gran mayoría de los acontecimientos CV en pacientes diabéticos está relacionada con acontecimientos tromboembólicos, sobre todo infarto de miocardio [20]. Es innegable que los pacientes diabéticos experimentan un estado hipercoagulable inducido por una mayor activación plaquetaria y un aumento de los factores de coagulación en sangre. Concomitantemente, las propiedades anticoagulantes están disminuidas en los pacientes diabéticos, sobre todo por la inhibición del sistema fibrinolítico a través de estructuras anormales del coágulo que son más resistentes a la degradación [21].

Impacto de la diabetes mellitus en la enfermedad microvascular

La enfermedad microvascular en los pacientes con DM repercute en los pequeños vasos de todo el cuerpo, aunque la retinopatía, la neuropatía autonómica o la nefropatía sean los efectos más endémicos. Mientras que la aterosclerosis es la principal causante de la enfermedad macrovascular, la enfermedad microvascular se ve afectada por diversos mecanismos moleculares y celulares. El sistema nervioso autónomo es el principal responsable de la autorregulación vascular central del flujo sanguíneo también del lecho cardiovascular. Las moléculas vasoconstrictoras y vasodilatadoras producidas por las células endoteliales controlan la regulación vascular local asegurando las necesidades metabólicas actuales del tejido respectivo. La DM provoca una neuropatía autonómica diabética (DAN) que perjudica la autorregulación del flujo sanguíneo microvascular cardiaco. Se demostró que la reserva de flujo cardiaco, necesaria para aumentar temporalmente el flujo sanguíneo en caso de aumento de la demanda, es disfuncional en los pacientes con DM que presentan DAN [22]. Esto puede, en parte, ser también responsable de un exceso de mortalidad cardiovascular observado en pacientes con DAN [23]. Otro rasgo distintivo de la disfunción microvascular en la DM tipo 2 es el engrosamiento de la membrana basal inducido por la hiperglucemia prolongada. El engrosamiento de la membrana provoca una disminución del intercambio de productos metabólicos entre la circulación sanguínea y los tejidos y un aumento de la permeabilidad microvascular para moléculas más grandes como la albúmina en el riñón. De hecho, el aumento de la microalbuminuria refleja muy bien el grado de daño microvascular en toda la vasculatura del organismo [24].

Insuficiencia cardiaca sistólica y diastólica en pacientes con diabetes

En el estudio prospectivo de la diabetes en el Reino Unido (UKPDS), cada aumento del 1% en la _HbA1c se asoció con un aumento del 12% en la insuficiencia cardiaca (IC) [6]. La etiología más sugerente de la IC sistólica en pacientes con diabetes sería la miocardiopatía isquémica inducida por acontecimientos tromboembólicos debidos a la disfunción endotelial, la oxidación de lípidos aterogénicos y un estado hipercoagulable. La miocardiopatía diabética (MCD), una afección asociada a la disfunción sistólica y diastólica, se ha demostrado sin embargo en pacientes diabéticos sin ninguna prueba macrovascular de EAC. La MCD, probablemente está provocada principalmente por una enfermedad microvascular y se asocia con lesiones y fibrosis miocárdicas e hiperpertrofia miocelular [25]. De hecho, los pacientes con MCD con reserva de flujo coronario alterada y DAN muestran patrones típicos de disfunción diastólica como un tiempo de llenado diastólico precoz o una presión auricular izquierda elevada [26].

Aspectos terapéuticos de la diabetes mellitus y resultados CV

Control glucémico: Teniendo en cuenta los datos mostrados anteriormente sobre la fuerte asociación entre la hiperglucemia y el resultado CV en pacientes diabéticos, se considera que un control glucémico riguroso es una opción para mejorar el pronóstico. Un par de estudios han investigado el efecto del control glucémico intensivo frente al convencional sobre el resultado CV con resultados mayoritariamente contradictorios [27–29]. Aunque la mayoría de estos ensayos demostraron una disminución de las complicaciones microvasculares en los pacientes aleatorizados a un control glucémico intensivo (en particular, reducción de la nefropatía y la retinopatía), no se observó ningún impacto en los acontecimientos macrovasculares. Por el contrario, los pacientes asignados al azar al tratamiento intensivo demostraron un aumento de las tasas de hospitalización por hipoglucemia grave [30]. Un ensayo tuvo que interrumpirse prematuramente debido al exceso de mortalidad por todas las causas y CV después de 3,7 años en el grupo de tratamiento intensivo [29]. Una posible revelación de estos resultados incoherentes puede encontrarse en los factores de riesgo CV concomitantes en los pacientes con DM, como la hipertensión arterial (HTA), la dislipidemia y la obesidad, que superan el beneficio de un control glucémico óptimo. El grado de comorbilidades CV relevantes existentes al inicio del control glucémico intensivo puede tener un impacto importante en el éxito de este tratamiento. Los pacientes diabéticos que logran un control estricto de la glucemia lo suficientemente pronto durante el curso de su enfermedad y antes de desarrollar factores de riesgo CV concomitantes pueden obtener el mayor beneficio de un tratamiento intensivo.

Mientras que el control intensivo de la glucemia en los pacientes con DM de tipo 2 parece aumentar el riesgo de hipoglucemia, aumento de peso y mortalidad CV, no ocurre lo mismo en los pacientes con DM de tipo 1. Algunos estudios demostraron un beneficio con respecto a los resultados microvasculares y macrovasculares en pacientes diabéticos de tipo 1 aleatorizados a una terapia glucémica intensiva (objetivo de _HbA1c ≤7,0%) [31,32].

Una _HbA1c adaptada objetivo en función de la edad, los antecedentes de la enfermedad, los factores de riesgo CV concomitantes, así como otras comorbilidades, tal como proponen, por ejemplo, las directrices del ACC/AHA, puede ser un buen enfoque para mejorar el pronóstico CV en los pacientes diabéticos sin exponerlos a los daños inducidos por la hipoglucemia, el aumento de peso o el incremento de la mortalidad CV [33].

Tratamiento no médico (cambio del estilo de vida): La piedra angular de un tratamiento satisfactorio de los pacientes con DM tipo 2 es el control óptimo de la comorbilidad típica, incluida la obesidad, la dislipidemia y la HTA, mediante cambios en el estilo de vida y tratamiento médico.

La obesidad es una comorbilidad común, especialmente en pacientes diabéticos de tipo 2, y se asocia a un resultado CV comprometido. Las directrices actuales recomiendan una pérdida de peso del 5% en pacientes obesos con diabetes o prediabetes [34]. Esta pérdida de peso se asocia a una disminución de los triglicéridos y a un aumento de las HDL vasoprotectoras. Mientras que se demostró que una pérdida de peso más consecuente reduce el riesgo de desarrollar DM en individuos prediabéticos, las pruebas actuales muestran resultados contradictorios en cuanto a los resultados CV en pacientes con DM ya establecida [35]. Un estudio demostró una mejora de los resultados CV en pacientes diabéticos de tipo 2 con una pérdida de peso moderada, mientras que otro estudio no logró demostrar un impacto de la pérdida de peso en un criterio de valoración compuesto que incluía la mortalidad CV, el infarto de miocardio y las hospitalizaciones por angina de pecho [36,37].

La intervención en el estilo de vida de los pacientes diabéticos de tipo 2 para perder peso incluye un cambio dietético centrado en la restricción calórica, un aumento del gasto energético mediante una actividad física diaria adecuada y una actividad aeróbica regular de tres a cinco días a la semana [33]. De hecho, una estrategia de intervención de ejercicio intensivo en sujetos con DM tipo 2 demostró a su lado mejoras en la forma física, una disminución de la _HbA1c, de la presión arterial sistólica y diastólica, de las LDL, del perímetro de la cintura, del índice de masa corporal, de la resistencia a la insulina, de la inflamación y de las puntuaciones de riesgo de EAC [38]. La actividad física regular mediante un programa estructurado de ejercicio aeróbico y de resistencia no sólo tiene la capacidad de disminuir los valores de _HbA1c, sino también de mejorar el pronóstico CV [6,39]. Un metaanálisis reveló que un programa de ejercicio estructurado de >150 minutos/semana era capaz de disminuir los niveles de _HbA1c en un 0,9% [40]. Esta disminución se encuentra en el rango observado por el tratamiento con los fármacos antidiabéticos orales utilizados actualmente, es decir, los inhibidores de la DPP-4 o los agonistas del GLP-1. No obstante, para lograr resultados persistentes a largo plazo, se recomienda el refuerzo por parte del personal sanitario [41,42].

En individuos muy obesos, la cirugía bariátrica puede ser la única opción para conseguir una pérdida de peso persistente a largo plazo. Sin embargo, es necesaria una selección cautelosa de los pacientes adecuados para compensar el riesgo periintervencional frente al beneficio a largo plazo de la pérdida de peso [43].

La terapia nutricional médica (TNM) se recomienda para prevenir la DM, controlar la DM existente y prevenir, o al menos retrasar, la tasa de complicaciones de la DM. La TNM es un componente integral de la educación para el autocontrol de la diabetes y, por lo tanto, se sugiere en todos los niveles de prevención de la diabetes [44]. El consejo dietético incluye una ingesta adecuada de calorías totales, dando así preferencia a las frutas, las verduras, los cereales integrales y las fuentes de proteínas bajas en grasa [45]. El cumplimiento de las proporciones exactas de la ingesta total de energía proporcionada por los principales macronutrientes como los carbohidratos y las proteínas parece menos importante [2,45]. Sin embargo, una dieta de tipo mediterráneo parece aceptable, siempre que se utilicen aceites monoinsaturados como fuente de grasa, como demostró un estudio en el que se utilizó aceite de oliva virgen [2,46].

Tratamiento médico: Los fármacos antidiabéticos pueden atribuirse a tres mecanismos de acción principales: proveedores de insulina, sensibilizadores a la insulina o inhibidores de la absorción de glucosa [2]. El primer grupo incluye la insulina humana o los análogos de la insulina, las sulfonilureas, las meglitinidas, los agonistas del receptor del péptido-1 similar al glucagón (GLP-1) y los inhibidores de la dipeptidilpeptidasa-4 (DPP-4). La metformina y la pioglitazona son los principales actores del segundo grupo. El tercer grupo está formado por los inhibidores de la alfa-glucosidasa y los inhibidores del transportador-2 de sodio-glucosa (SGLT-2). La disminución estimada de la _HbA1c con cada uno de estos agentes es de aproximadamente un 0,5-1%, con considerables variaciones individuales en función de la duración de la enfermedad y la farmacogenómica [2]. Por lo general, puede ser necesaria una combinación de hasta tres agentes para lograr niveles satisfactorios de glucosa en sangre.

La metformina se recomienda como tratamiento de primera línea en pacientes con DM tipo 2, especialmente en pacientes obesos [47]. Se recomienda precaución a los pacientes con función renal alterada (especialmente cuando el FG <50 mL/min) debido al mayor riesgo de desarrollar acidosis láctica [48]. Los fármacos miméticos de la incretina (antagonistas del receptor GLP-1 e inhibidores de la DDP-4) actúan principalmente estimulando la secreción pancreática endógena de insulina. Concomitantemente, aumentan la saciedad mediante acciones específicas sobre el tracto gastrointestinal (GI) y el cerebro, lo que los hace indispensables en el tratamiento de los pacientes diabéticos obesos, a pesar de una tasa relativamente alta de efectos secundarios GI como las náuseas. Otra nueva clase de fármacos antidiabéticos descubiertos recientemente son los inhibidores SGLT-2. Al aumentar la excreción urinaria de glucosa, estos agentes mejoran el control glucémico independientemente de la secreción de insulina con un bajo riesgo de hipoglucemia [49]. También reducen el peso corporal y la presión arterial sin aumentos compensatorios de la frecuencia cardiaca y tienen algunos efectos sobre los lípidos plasmáticos (aumento del HDL-C y del LDL-C, sin cambios en el HDL-C/LDL-C) [50]. El recientemente publicado “Cardiovascular Outcome Event Trial” en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (EMPA-REG OUTCOME) demostró que, en pacientes con DM tipo 2 con alto riesgo de enfermedad CV, la empagliflozina (inhibidor de SGLT-2) redujo el punto final primario de evento cardiaco (muerte CV, infarto de miocardio no mortal, ictus no mortal) en un 14%, sobre todo por una reducción del 38% en la mortalidad CV. La empagliflozina también redujo las hospitalizaciones por IC en un 35% sin afectar a la hospitalización por angina inestable [51]. Estas propiedades hacen de esta clase de agentes una opción terapéutica interesante, especialmente para los pacientes con DM de tipo 2 con IC y/o HTA concomitantes. Un estudio publicado recientemente, demostró un mejor control glucémico con el inhibidor de SGLT-1 y 2 sotagliflozina cuando se añade a la terapia estándar de insulina en pacientes con DM tipo 1, lo que sugiere un mayor potencial terapéutico de este nuevo grupo de agentes [52].

Tratamiento médico de importantes comorbilidades comunes: La HTA es una comorbilidad frecuente en pacientes, sobre todo con DM de tipo 2, desencadenada principalmente por el aumento de la reabsorción renal de sodio debido a la hiperinsulinemia, el aumento del tono simpático y la mayor actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) [53]. El pronóstico de los pacientes diabéticos con HTA es desalentador, con una tasa de eventos cardiovasculares 4 veces mayor [54]. Así pues, el cribado y el tratamiento de la HTA en pacientes con DM es obligatorio con un objetivo de tratamiento de <140/85 mmHg [2]. A pesar de los cambios en el estilo de vida, el tratamiento farmacológico en pacientes diabéticos con HTA debe dirigirse al bloqueo de la actividad del SRAA, preferiblemente mediante un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) o un bloqueador de los receptores de angiotensina (BRA) [55]. Cuando es necesaria una terapia combinada, existen algunas pruebas que favorecen la adición de amlodipino en lugar de un diurético a un IECA [55].

Otro hallazgo típico asociado al deterioro de los resultados en los pacientes con DM son las anomalías lipídicas. Existen pruebas sólidas que respaldan las estatinas como tratamiento de primera línea de los trastornos lipídicos típicos asociados a la DM. Cada reducción de 1 mmol/l en las LDL séricas mediante el tratamiento con estatinas disminuye los eventos CV mayores en un 21% [56]. Si no se alcanzan los valores objetivo de LDL sólo con el tratamiento con estatinas, puede añadirse ezetimiba para mejorar los resultados CV [57]. Pruebas más recientes confirman el beneficio de la reducción del colesterol mediante inhibidores de la PCSK-9 en pacientes con DM [58].

Conclusiones

La diabetes mellitus es una enfermedad de rápida propagación y potencialmente letal, potenciada por un estilo de vida sedentario y una dieta hipercalórica. La diabetes afecta a la microvasculatura y a la macrovasculatura a distintos niveles y por diferentes mecanismos. Es esencial realizar un cribado sistemático de las enfermedades cardiovasculares y comorbilidades asociadas a la DM. La modificación del estilo de vida, en particular la actividad física regular y el asesoramiento dietético, si es necesario junto con el tratamiento médico, tiene la virtud de mitigar los funestos resultados inducidos por la DM. En los últimos años han surgido varias opciones de tratamiento innovadoras que podrían disminuir la mortalidad CV. Sin embargo, sigue siendo crucial realizar campañas de información exhaustivas dirigidas a una amplia población con el fin de prevenir la DM.

Mensajes para llevar a casa

La diabetes mellitus es una enfermedad creciente con una morbilidad y una mortalidad muy elevadas.
La diabetes afecta a la microvasculatura y a la macrovasculatura de diferentes maneras.
La diabetes puede provocar una disfunción ventricular izquierda sistólica y diastólica independientemente de la aparición de una enfermedad arterial coronaria.
El control estricto de la glucemia sólo está indicado en determinados grupos de pacientes.
El cambio del estilo de vida, que incluye una actividad física regular y consejos dietéticos, es el fundamento del tratamiento de la diabetes.
En los últimos años han surgido varios agentes nuevos que han demostrado una mejora de los resultados cardiovasculares.

Bibliografía:

Atlas de la diabetes de la FID –^7ª edición. www.diabetesatlas.org, 2017 (Mensajes clave).
Autores/Miembros del Grupo de Trabajo, et al.: Directrices de la ESC sobre diabetes, prediabetes y enfermedades cardiovasculares desarrolladas en colaboración con la EASD: el Grupo de Trabajo sobre diabetes, prediabetes y enfermedades cardiovasculares de la Sociedad Europea de Cardiología (ESC) y desarrolladas en colaboración con la Asociación Europea para el Estudio de la Diabetes (EASD). Eur Heart J 2013; 34(39): 3035-3087.
Colaboración de Factores de Riesgo Emergentes, et al.: Diabetes mellitus, concentración de glucosa en sangre en ayunas y riesgo de enfermedad vascular: un metaanálisis colaborativo de 102 estudios prospectivos. Lancet 2010; 375(9733): 2215-2222.
Anand SS, et al.: Los niveles de glucosa se asocian con la enfermedad cardiovascular y la muerte en una cohorte internacional de hombres y mujeres con glucemia normal y disglucemia: el estudio de cohortes EpiDREAM. Eur J Prev Cardiol 2012; 19(4): 755-764.
Selvin E, et al.: Metaanálisis: hemoglobina glucosilada y enfermedad cardiovascular en la diabetes mellitus. Ann Intern Med 2004; 141(6): 421-431.
Stratton IM, et al: Asociación de la glucemia con las complicaciones macrovasculares y microvasculares de la diabetes tipo 2 (UKPDS 35): estudio observacional prospectivo. BMJ 2000; 321(7258): 405-412.
Marwick TH: Cardiopatía diabética. Corazón 2006; 92(3): 296-300.
Schannwell CM, et al.: La disfunción diastólica ventricular izquierda como manifestación precoz de la miocardiopatía diabética. Cardiología 2002; 98(1-2): 33-39.
Muhlestein JB, et al.: Efecto de los niveles de glucosa en ayunas sobre la tasa de mortalidad en pacientes con y sin diabetes mellitus y enfermedad coronaria sometidos a intervención coronaria percutánea. Am Heart J 2003; 146(2): 351-358.
Grupo de estudio Acción para el control del riesgo cardiovascular en la diabetes, et al.: Efectos de la reducción intensiva de la glucosa en la diabetes de tipo 2. N Engl J Med 2008; 358(24): 2545-2559.
Hemmingsen B, et al.: Control glucémico intensivo para pacientes con diabetes tipo 2: revisión sistemática con metaanálisis y análisis secuencial de ensayos clínicos aleatorizados. BMJ 2011; 343: d6898.
Kannel WB: Lípidos, diabetes y cardiopatía coronaria: conclusiones del estudio Framingham. Am Heart J 1985; 110(5): 1100-1107.
Taskinen MR: Dislipidemia diabética: de la investigación básica a la práctica clínica. Diabetología 2003; 46(6): 733-749.
Cannon CP: Dislipidemia mixta, síndrome metabólico, diabetes mellitus y enfermedad cardiovascular: implicaciones clínicas. Am J Cardiol 2008; 102(12A): 5L-9L.
Chan AC: Vitamina E y aterosclerosis. J Nutr 1998; 128(10): 1593-1596.
Chahil TJ, Ginsberg HN: Dislipidemia diabética. Endocrinol Metab Clin North Am 2006; 35(3): 491-510, vii-viii.
Sorrentino SA, et al: Los efectos endotelio-vasoprotectores de la lipoproteína de alta densidad están alterados en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 pero mejoran tras el tratamiento con niacina de liberación prolongada. Circulación 2010; 121(1): 110-122.
Zeng G, Quon MJ: La producción de óxido nítrico estimulada por la insulina es inhibida por la wortmannina. Medición directa en células endoteliales vasculares. J Clin Invest 1996; 98(4): 894-898.
Koh KK, Han SH, Quon MJ: Marcadores inflamatorios y síndrome metabólico: perspectivas de las intervenciones terapéuticas. J Am Coll Cardiol 2005; 46(11): 1978-1985.
Gu K, Cowie CC, Harris MI: Mortalidad en adultos con y sin diabetes en una cohorte nacional de la población estadounidense, 1971-1993. Diabetes Care 1998; 21(7): 1138-1145.
Carr ME: Diabetes mellitus: un estado hipercoagulable. J Diabetes Complications 2001; 15(1): 44-54.
Di Carli MF, et al.: Efectos de la neuropatía autonómica sobre el flujo sanguíneo coronario en pacientes con diabetes mellitus. Circulation 1999; 100(8): 813-819.
Astrup AS, et al.: La neuropatía autonómica cardiaca predice la morbilidad y la mortalidad cardiovascular en pacientes diabéticos de tipo 1 con nefropatía diabética. Diabetes Care 2006; 29(2): 334-339.
Weir MR: Microalbuminuria y enfermedad cardiovascular. Clin J Am Soc Nephrol 2007; 2(3): 581-590.
Kawaguchi M, et al.: Comparación de los cambios ultraestructurales en muestras de biopsia endomiocárdica obtenidas de pacientes con diabetes mellitus con y sin hipertensión. Vasos cardíacos 1997; 12(6): 267-274.
Pop-Busui R, et al.: Disfunción simpática en la diabetes tipo 1: asociación con el deterioro de la reserva de flujo sanguíneo miocárdico y la disfunción diastólica. J Am Coll Cardiol 2004; 44(12): 2368-2374.
King P, Peacock I, Donnelly R: The UK prospective diabetes study (UKPDS): clinical and therapeutic implications for type 2 diabetes. Br J Clin Pharmacol 1999; 48(5): 643-648.
Duckworth WC, et al.: Control de la glucosa y complicaciones cardiovasculares: el ensayo VA Diabetes Trial. Diabetes Care 2001; 24(5): 942-945.
Riddle MC: Efectos de la reducción intensiva de la glucosa en el tratamiento de pacientes con diabetes mellitus tipo 2 en el ensayo Acción para el Control del Riesgo Cardiovascular en la Diabetes (ACCORD). Circulation 2010; 122(8): 844-846.
Grupo AC, et al.: Control intensivo de la glucemia y resultados vasculares en pacientes con diabetes tipo 2. N Engl J Med 2008; 358(24): 2560-2572.
Grupo de Investigación del Ensayo de Control y Complicaciones de la Diabetes, et al.: El efecto del tratamiento intensivo de la diabetes sobre el desarrollo y la progresión de las complicaciones a largo plazo en la diabetes mellitus insulinodependiente. N Engl J Med 1993; 329(14): 977-986.
Equipo de redacción del ensayo sobre control y complicaciones de la diabetes/Grupo de investigación sobre epidemiología de las intervenciones y complicaciones de la diabetes: Efecto sostenido del tratamiento intensivo de la diabetes mellitus tipo 1 sobre el desarrollo y la progresión de la nefropatía diabética: el estudio Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (EDIC). JAMA 2003; 290(16): 2159-2167.
Fox CS, et al: Actualización sobre la Prevención de la Enfermedad Cardiovascular en Adultos con Diabetes Mellitus Tipo 2 a la Luz de las Evidencias Recientes: Una Declaración Científica de la Asociación Americana del Corazón y la Asociación Americana de la Diabetes. Circulation 2015; 132(8): 691-718.
Jensen MD, et al.: 2013 AHA/ACC/TOS guideline for the management of overweight and obesity in adults: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and The Obesity Society. Circulation 2014; 129(25 Suppl 2): S102-138.
Tuomilehto J, et al.: Prevención de la diabetes mellitus tipo 2 mediante cambios en el estilo de vida entre sujetos con intolerancia a la glucosa. N Engl J Med 2001; 344(18): 1343-1350.
James WP, et al.: Efecto de la sibutramina sobre los resultados cardiovasculares en sujetos con sobrepeso y obesidad. N Engl J Med 2010; 363(10): 905-917.
Look ARG, et al.: Efectos cardiovasculares de la intervención intensiva sobre el estilo de vida en la diabetes tipo 2. N Engl J Med 2013; 369(2): 145-154.
Balducci S, et al.: Effect of an intensive exercise intervention strategy on modifiable cardiovascular risk factors in subjects with type 2 diabetes mellitus: a randomized controlled trial: the Italian Diabetes and Exercise Study (IDES). Arch Intern Med 2010: 170(20): 1794-1803.
Sigal RJ, et al.: Efectos del entrenamiento aeróbico, del entrenamiento de resistencia o de ambos sobre el control glucémico en la diabetes tipo 2: un ensayo aleatorizado. Ann Intern Med 2007; 147(6): 357-369.
Snowling NJ, Hopkins WG: Efectos de las diferentes modalidades de entrenamiento con ejercicio sobre el control de la glucosa y los factores de riesgo de complicaciones en pacientes diabéticos de tipo 2: un metaanálisis. Diabetes Care 2006; 29(11): 2518-2527.
Umpierre D, et al: Asesoramiento sobre actividad física únicamente o entrenamiento estructurado en ejercicio y asociación con los niveles de _HbA1c en la diabetes de tipo 2: una revisión sistemática y metaanálisis. JAMA 2011; 305(17): 1790-1799.
Kirk AF, Barnett J, Mutrie N: Consulta sobre actividad física para personas con diabetes de tipo 2: pruebas y directrices. Diabet Med 2007; 24(8): 809-816.
Adams TD, et al: Resultados metabólicos y de peso 12 años después del bypass gástrico. N Engl J Med 2017; 377(12): 1143-1155.
Asociación Americana de la Diabetes, et al.: Recomendaciones e intervenciones nutricionales para la diabetes: una declaración de posición de la Asociación Americana de la Diabetes. Diabetes Care 2008; 31 Suppl 1: S61-78.
Mann JI, et al: Enfoques nutricionales basados en la evidencia para el tratamiento y la prevención de la diabetes mellitus. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2004: 14(6): 373-394.
Estruch R, et al.: Prevención primaria de las enfermedades cardiovasculares con dieta mediterránea. N Engl J Med 2013; 368(14): 1279-1290.
Inzucchi SE, et al.: Gestión de la hiperglucemia en la diabetes tipo 2: un enfoque centrado en el paciente: declaración de posición de la Asociación Americana de Diabetes (ADA) y la Asociación Europea para el Estudio de la Diabetes (EASD). Cuidado de la Diabetes 2012; 35(6): 1364-1379.
Salpeter S, et al.: Riesgo de acidosis láctica mortal y no mortal con el uso de metformina en la diabetes mellitus tipo 2. Cochrane Database Syst Rev 2006; (1): CD002967.
Inzucchi SE, et al.: Inhibidores de SGLT-2 y riesgo cardiovascular: vías propuestas y revisión de los ensayos de resultados en curso. Diab Vasc Dis Res 2015; 12(2): 90-100.
Vasilakou D, et al.: Inhibidores del cotransportador 2 de sodio-glucosa para la diabetes tipo 2: revisión sistemática y metaanálisis. Ann Intern Med 2013; 159(4): 262-274.
Zinman B, et al: Empagliflozina, resultados cardiovasculares y mortalidad en la diabetes tipo 2. N Engl J Med 2015; 373(22): 2117-2128.
Garg SK, et al.: Efectos de la Sotagliflozina Añadida a la Insulina en Pacientes con Diabetes Tipo 1. N Engl J Med 2017. doi: 10.1056/NEJMoa1708337. [Epub ahead of print]
Redon J, et al.: Mecanismos de la hipertensión en el síndrome cardiometabólico. J Hypertens 2009; 27(3): 441-451.
Haffner SM, et al.: Mortalidad por enfermedad coronaria en sujetos con diabetes tipo 2 y en sujetos no diabéticos con y sin infarto de miocardio previo. N Engl J Med 1998; 339(4): 229-234.
Weber MA, et al.: Eventos cardiovasculares durante diferentes terapias de hipertensión en pacientes con diabetes. J Am Coll Cardiol 2010; 56(1): 77-85.
Colaboradores de los Ensayos sobre el Tratamiento del Colesterol (CTT), et al.: Eficacia del tratamiento reductor del colesterol en 18.686 personas con diabetes en 14 ensayos aleatorizados sobre estatinas: un metaanálisis. Lancet 2008; 371(9607): 117-125.
Giugliano R: La ezetimiba reduce los eventos cardiovasculares en diabéticos con síndrome coronario agudo reciente. Presentación oral en el Congreso de la Sociedad Europea de Cardiología, Barcelona 2015, 2015.
Sabatine MS, et al.: Cardiovascular safety and efficacy of the PCSK9 inhibitor evolocumab in patients with and without diabetes and the effect of evolocumab on glycaemia and risk of new-onset diabetes: a prespecified analysis of the FOURIER randomised controlled trial. Lancet Diabetes Endocrinol 2017. pii: S2213-8587(17)30313-3. doi: 10.1016/S2213-8587(17)30313-3. [Epub ahead of print]