En los últimos años, el pronóstico del cáncer de mama HER2-positivo metastásico ha mejorado significativamente gracias al desarrollo de nuevos agentes como el conjugado anticuerpo-fármaco (ADC) trastuzumab-deruxtecan y el inhibidor de la tirosina quinasa anti-HER2 tucatinib. Tanto es así que incluso se presentó un enfoque de tratamiento curativo en el Simposio sobre Cáncer de Mama de San Antonio 2020. No obstante, los mecanismos de resistencia especialmente inexplicados, las metástasis en el SNC y la elección de la secuencia terapéutica adecuada en estadios avanzados siguen planteando grandes retos en la práctica clínica diaria.
Un vistazo a la supervivencia global de las pacientes con cáncer de mama metastásico HER2 positivo demuestra que han ocurrido muchas cosas en los últimos 20 años. Mientras que la mediana de la supervivencia global (SG) en 2001 era de poco más de 20 meses, en 2019 era de más de 40 meses con una supervivencia a 8 años del 37% [1]. La introducción de la terapia dirigida a HER2 con trastuzumab, pertuzumab y trastuzumab emtansina (T-DM1) fue sin duda decisiva para este desarrollo. Pero una mejor selección de los pacientes y una detección más precoz también son factores importantes que han contribuido a la mejora del pronóstico, según Nancy Lin.
Desarrollo actual: Revolución en las líneas tercera y cuarta
Además del trastuzumab, el pertuzumab y el T-DM1, en los últimos tiempos se han introducido otros agentes innovadores dirigidos contra el HER2, que en la actualidad se utilizan principalmente en la terapia de tercera y cuarta línea. En los últimos dos años, se ha establecido un estándar de tratamiento para los pacientes con progresión de la enfermedad (resumen 1).
Mientras que en 2018 se seguían utilizando diversas combinaciones de trastuzumab o lapatinib-quimioterapia tras el fracaso del tratamiento con T-DM1 -a menudo por si acaso-, hoy en día existen opciones más prometedoras. Dependiendo de la afectación intracraneal, las comorbilidades y las preferencias, se aplica primero trastuzumab-deruxtecan o tucatinib. Tras el tratamiento de primera línea con trastuzumab/pertuzumab combinado con quimioterapia con taxanos, el tratamiento de segunda línea con T-DM1 sigue como antes. Si esto falla, se utilizan alternativamente las nuevas sustancias activas. La conclusión es que el estándar de cuidados se ha ampliado de dos a cuatro líneas en los últimos dos años – con efectos duraderos en los resultados clínicos.
En el centro de esta evolución positiva se encuentra la investigación sobre el trastuzumab-deruxtecan y el tucatinib. El trastuzumab-deruxtecan es un conjugado anticuerpo-fármaco (ADC) que consta de tres componentes. Un inhibidor de la topoisomerasa I extremadamente potente y permeable a la membrana se acopla mediante un enlazador escindible a un anticuerpo monoclonal con la misma secuencia de aminoácidos que el trastuzumab. La semivida del conjugado intacto es de seis días. En ensayos clínicos, se ha demostrado una tasa de respuesta objetiva de alrededor del 60% en pacientes pretratados con T-DM1, pero hasta la fecha no existen ensayos aleatorizados [2].
Por otro lado, el uso de tucatinib está siendo analizado en el ensayo HER2CLIMB controlado y aleatorizado [3]. La adición del inhibidor de la tirosina cinasa selectivo del HER2 a la terapia con trastuzumab y capecitabina aumentó la mediana de supervivencia libre de progresión de 5,6 a 7,8 meses y la mediana de supervivencia global de 17,4 a 21,9 meses. Aunque faltan datos a largo plazo, estos primeros resultados son prometedores en vista del pronóstico extremadamente malo tras la progresión con T-DM1.
Además del trastuzumab-deruxtecan y el tucatinib, hay otras numerosas sustancias en fase de desarrollo. Éstos van desde el anticuerpo monoclonal dirigido a HER2 margetuximab hasta conjugados anticuerpo-toxina como SYD985, pasando por combinaciones con inmunoterapia o inhibidores CDK4/6 (resumen 2) . Aún está por ver si estos enfoques darán forma al tratamiento del carcinoma de mama HER2-positivo metastásico en el futuro. En cualquier caso, no hay falta de innovación.
La metástasis en el SNC en el punto de mira
En su presentación, Nancy Lin subrayó repetidamente la importancia de la metástasis en el SNC. Porque aunque el pronóstico del cáncer de mama metastásico HER2-positivo ha mejorado significativamente, el número de metástasis cerebrales no ha disminuido ni se ha reducido con las terapias adyuvantes dirigidas al HER2 hasta ahora. Aunque la introducción de la T-DM1 ha reducido la tasa global de recidivas, no ha tenido ningún efecto sobre las recidivas en el SNC, que siguen representando una gran proporción de las primeras recidivas [4]. Es impresionante que el riesgo de metástasis cerebral aumente continuamente con la duración de la enfermedad, aparentemente sin alcanzar una meseta. Este hecho subraya la importancia de desarrollar opciones terapéuticas y medidas preventivas.
En la actualidad, se está investigando en particular el papel de los inhibidores de la tirosina quinasa dirigidos a HER2, como lapatinib y neratinib, en el tratamiento de pacientes con metástasis en el SNC. En combinación con capecitabina, se muestran tasas de respuesta en el SNC de entre el 18 y el 66% con una prolongación de la supervivencia libre de progresión (SLP) de unos dos meses, dependiendo del pretratamiento [5]. El tucatinib parece proporcionar mayores beneficios en términos de supervivencia global y tasa de recaída en el SNC en comparación con el lapatinib y el neratinib.
Por ejemplo, en el ensayo HER2CLIMB controlado y aleatorizado, la SLP-SNC de las pacientes con metástasis cerebrales activas tratadas con tucatinib fue de 9,5 meses, frente a los 4,1 meses del brazo de control [6]. Los conjugados anticuerpo-fármaco en la combinación adecuada también podrían desempeñar un papel en el tratamiento del cáncer de mama HER2-positivo con metástasis en el SNC en el futuro, a pesar de su tamaño, según Nancy Lin. En 2020, por ejemplo, se publicaron los resultados correspondientes sobre el uso de la ADC T-DM1 [7]. En este caso también podría utilizarse trastuzumab-deruxtecan, un enfoque que se está investigando actualmente.
La combinación de conjugados anticuerpo-fármaco con inhibidores de la tirosina quinasa dirigidos a HER2 es potencialmente prometedora. Hasta ahora un sueño del futuro, ahora se están llevando a cabo dos estudios para probar precisamente esta idea básica. Mientras que el ensayo HER2CLIMB estudia la combinación de T-DM1 con tucatinib, el ensayo TBCRC 022 estudia la combinación de T-DM1 y neratinib.
¿Doble bloqueo HER2?
Además de la metástasis en el SNC, la elección de la secuencia terapéutica óptima es también un reto importante, especialmente con el desarrollo continuo de nuevos agentes y, por tanto, una mayor variedad de sustancias. En el Simposio sobre Cáncer de Mama de San Antonio , Nancy Lin se centró en la utilidad del doble bloqueo HER2 tras la progresión de la enfermedad. Destacó que, por ejemplo, la combinación de trastuzumab y el TKI lapatinib podría aportar beneficios clínicos. La continuación del tratamiento con trastuzumab/pertuzumab en paralelo con la terapia TKI es superior al tratamiento TKI solo.
Aunque cada vez hay más claridad sobre este punto, muchas otras preguntas siguen sin respuesta. Así pues, faltan datos claros sobre el uso secuencial de diferentes inhibidores de la tirosina cinasa, también en lo que respecta a la posible resistencia cruzada.
Sueños de futuro: Parada terapéutica y enfoques curativos
Con el creciente número de supervivientes a largo plazo, se plantea la cuestión de si se puede interrumpir el tratamiento oncológico durante el curso y cuándo. O dicho de forma más provocativa: ¿Se curan algunos de los pacientes? En el análisis a largo plazo del estudio CLEOPATRA, una cuarta parte de los participantes seguía sin recaer tras ocho años de tratamiento de primera línea [1]. En el cáncer de mama HER2+, siguen faltando marcadores adecuados de la reaparición de la actividad de la enfermedad -comparables a la enfermedad residual mínima en la leucemia- para garantizar que la terapia se interrumpa con el menor riesgo posible. Actualmente se está buscando un parámetro de este tipo y, según Lin, podría allanar el camino hacia una vida sin terapias para los afectados en un futuro próximo [8].
Un enfoque curativo primario también es posible gracias a los avances actuales, dijo el experto. Especialmente en los carcinomas de mama HER2-positivos metastásicos no tratados, los llamados casos de novo, la curación es realista. Por tanto, se consideraría para el 40% de las pacientes con cáncer de mama metastásico HER2-positivo. Por ejemplo, la terapia secuencial con THP (docetaxel, trastuzumab y pertuzumab) seguida de TDM-1/tucatinib, trastuzumab-deruxtecan, métodos locales y terapia de mantenimiento con HP (trastuzumab y pertuzumab) y tucatinib durante un año es una posibilidad.
Aunque todavía queda un largo camino por recorrer antes de llegar a la curación y la terapia, éstas están al alcance de la mano gracias a los rápidos avances de los últimos años. Lin incluso predijo cambios fundamentales en la terapia del carcinoma de mama HER2-positivo metastásico para la próxima década y describió la investigación actual como la que marca tendencia al final de su conferencia. Permanecemos atentos.
Fuente: Simposio sobre el cáncer de mama de San Antonio 8-11.12.2020, Sesión educativa ES7 “Tratamiento del cáncer de mama metastásico HER2-positivo – avances y retos”, Nancy Lin (Dana-Faber Cancer Institute Harvard Medical School)
Literatura:
- Swain SM, et al: Pertuzumab, trastuzumab y docetaxel para el cáncer de mama metastásico HER2-positivo (CLEOPATRA): resultados finales de un estudio de fase 3 doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo. Lancet Oncol 2020; 21(4): 519-530.
- Modi S, et al: Trastuzumab Deruxtecan en el cáncer de mama HER2-positivo previamente tratado. N Engl J Med 2020; 382(7): 610-621.
- Murthy RK, et al: Tucatinib, trastuzumab y capecitabina para el cáncer de mama metastásico HER2 positivo. N Engl J Med 2020; 382(7): 597-609.
- von Minckwitz G, et al: Trastuzumab emtansina para el cáncer de mama HER2-positivo residualmente invasivo. N Engl J Med 2019; 380(7): 617-628.
- Freedman RA, et al: TBCRC 022: Un ensayo de fase II de neratinib y capecitabina para pacientes con cáncer de mama positivo para el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano y metástasis cerebrales. J Clin Oncol 2019; 37(13): 1081-1089.
- Lin NU, et al: Eficacia y supervivencia intracraneal con tucatinib más trastuzumab y capecitabina para el cáncer de mama HER2 positivo previamente tratado con metástasis cerebrales en el ensayo HER2CLIMB. J Clin Oncol 2020; 38(23): 2610-2619.
- Montemurro F, et al: Trastuzumab emtansina (T-DM1) en pacientes con cáncer de mama metastásico HER2-positivo y metástasis cerebrales: análisis final exploratorio de la cohorte 1 de KAMILLA, un ensayo clínico de fase IIIb de un solo brazo. Ann Oncol 2020; 31(10): 1350-1358.
- Parsons HA, et al: Detección sensible de la enfermedad mínima residual en pacientes tratadas por cáncer de mama en estadio precoz. Clin Cancer Res 2020; 26(11): 2556-2564.
InFo ONCOLOGY & HEMATOLOGY 2021; 9(1): 26-27 (publicado el 21.2.21, antes de impresión).
