En el tratamiento del carcinoma colorrectal metastásico, se presentaron nuevos resultados sobre los análisis de subgrupos del estudio OPUS en la ASCO GI de este año en San Francisco. Como ya se ha demostrado en otros estudios, el estado de la mutación parece ser el componente decisivo a la hora de determinar quién se beneficia más del tratamiento con cetuximab en la terapia de primera línea. En una entrevista concedida a InFo ONKOLOGIE & HÄMATOLOGIE, el Prof. Dr. med. Carsten Bokemeyer, director clínico del Centro Médico Universitario de Hamburgo-Eppendorf, valoró en exclusiva los nuevos datos del estudio OPUS.
Prof. Bokemeyer, un análisis ampliado sobre el estado de mutación de FIRE-3 demostró la superioridad del cetuximab sobre el bevacizumab en pacientes con cáncer colorrectal metastásico (CCRm) del tipo RAS salvaje. Se investigó la terapia combinada de primera línea de los dos agentes con FOLFIRI. En un análisis retrospectivo del estudio PRIME, se analizó el impacto de panitumumab más FOLFOX en comparación con FOLFOX solo en función del estado de la mutación RAS. Sólo los pacientes con RAS de tipo salvaje se beneficiaron de dicha terapia con anticuerpos. ¿Qué nuevos conocimientos aportó el análisis RAS del estudio OPUS y cómo se relacionan con los datos existentes de los estudios FIRE-3 y PRIME?
Prof. Bokemeyer:
En nuestro análisis del estudio OPUS, que también es un tratamiento de primera línea con quimioterapia FOLFOX4 sola o como terapia combinada con cetuximab, observamos resultados absolutamente concordantes a los de los otros estudios en lo que respecta a los análisis RAS. Se confirma el hallazgo de que los pacientes con RAS de tipo salvaje se benefician de la adición del anticuerpo.
Sin embargo, también existen algunas diferencias con respecto a los demás estudios: en primer lugar, el estudio OPUS utilizó un método de detección muy sensible, por lo que el número de mutaciones detectadas fue significativamente mayor. Encontramos alrededor de un 30% de nuevas mutaciones adicionales en comparación con las mutaciones conocidas de KRAS en el exón 2. A partir de los resultados, concluimos que probablemente no sólo depende de la presencia o no de una nueva mutación, sino también de la frecuencia con la que se produce esta mutación en el número total de células tumorales. Así, es probable que haya muestras tumorales en las que haya de dos a tres células mutantes por cada 1.000 células no mutadas y otras muestras en las que el ADN esté formado por 30 células mutantes por cada 100 células no mutadas. Estas diferencias también pueden explicar por qué los resultados no son exactamente los mismos que en otros estudios.
En segundo lugar, también vemos en el estudio OPUS el efecto ya conocido de que la adición de cetuximab a FOLFOX4 puede ser incluso potencialmente negativa en pacientes que tienen mutaciones. Esto no se observó en el estudio FIRE-3, por ejemplo. Sin embargo, también hay que decir aquí que la quimioterapia no consistió en FOLFOX4, sino en FOLFIRI, por lo que, al final, no sólo la elección del anticuerpo en sí, sino también la elección de la quimioterapia correspondiente podría ser decisiva.
Por tanto, ¿tiene ya sentido la decisión terapéutica mediante biomarcadores para la primera línea?
Definitivamente tiene sentido por varias razones: Por un lado, lo ideal es que sólo administre una terapia al paciente que realmente vaya a beneficiarse más de ella; por otro, evito una terapia que pueda causar costes y efectos secundarios en pacientes que sé que definitivamente no se beneficiarán de ella.
Otra razón es el sistema sanitario en su conjunto: aunque una prueba cueste 1.000 euros, pero a cambio sepa qué terapia no se puede utilizar y tampoco puede optar a un tratamiento de segunda o tercera línea, en realidad acabo ahorrando dinero.
Observar los biomarcadores en la terapia de primera línea permite identificar a una población de pacientes que se beneficia al máximo de una forma de terapia. A continuación, me gustaría también enviarlas a todos los pacientes adecuados, si es posible. Además, se sabe que los pacientes que son progresivos tras el tratamiento de primera línea pueden llegar a un estado tan malo que no sea posible ninguna terapia de segunda línea, lo que ocurre en aproximadamente un tercio de todos los pacientes. Así que no hay que dejar la mejor terapia biológica para más adelante.
Teniendo en cuenta todos los datos clínicos de diversos estudios, ¿qué influencia tienen en su algoritmo terapéutico en la práctica clínica diaria?
En primer lugar, que analicemos previamente a todos los pacientes con enfermedad metastásica para ver si tienen una mutación RAS. Esto se aplica a todas las mutaciones RAS y no sólo a KRAS.
En segundo lugar, que para los pacientes con RAS de tipo salvaje, lo más probable es que consideremos la quimioterapia de primera línea más anticuerpos contra el EGFR, pero siempre teniendo en cuenta el estado de salud general y las comorbilidades.
En tercer lugar, para las pacientes con carcinomas mutados, es más probable que se considere la terapia combinada con bevacizumab, o la combinación de quimioterapia triple FOLFOXIRI, que tiende a incluir también bevacizumab.
Tras revisar los últimos datos sobre el mCRC en general, ¿cambia su norma de tratamiento para el grupo de pacientes con RAS salvaje?
Como participamos activamente en la producción de estos nuevos datos, nuestra idea del algoritmo de tratamiento se consolida en lugar de cambiar realmente. En principio, nos hemos anticipado a estos resultados y nuestro enfoque concreto en la vida cotidiana no difiere realmente del anterior.
Ya ha mencionado que la elección correcta de la terapia de primera línea es muy importante, porque las terapias de segunda y tercera línea suelen ser menos eficaces o no pueden utilizarse en absoluto. ¿Considera que las posibles reacciones cutáneas con cetuximab como terapia de primera línea en pacientes con RAS salvaje son un obstáculo para su uso?
En principio, no es un obstáculo. Sin embargo, se necesita una buena educación y medidas profilácticas para reducir al máximo las toxicidades cutáneas. Esto también incluye informar adecuadamente al paciente al respecto. Y siempre habrá casos individuales en los que piense que el cetuximab es biológicamente la mejor terapia para el paciente, pero el paciente no tolere clínicamente esta terapia. Entonces tendrá que cambiar a otra alternativa.
En principio, ocurre lo mismo con la elección de la quimioterapia: si los pacientes tienden a tener diarrea, el FOLFIRI no es necesariamente óptimo; si, por el contrario, un paciente tiene diabetes o polineuropatía, el FOLFOX no es mi primera opción. Por lo tanto, en última instancia, además de todos los perfiles moleculares, el conocimiento de la viabilidad clínica de la terapia en el paciente respectivo es también un requisito previo para un tratamiento óptimo. En realidad, esto es lo que hace que la oncología sea tan fascinante hoy en día: por un lado, el conocimiento de los mecanismos moleculares de acción, pero también la transferencia a la situación clínica individual.
En su opinión: ¿Es ya una realidad el tratamiento personalizado e individualizado de primera línea en el mCRC? ¿O qué sigue faltando aquí?
Por supuesto, hemos avanzado mucho en este camino. Sin embargo, al final, por desgracia, todavía no existe una terapia 100% personalizada. Sin embargo, no se tiene en cuenta todo el espectro de alteraciones genómicas del tumor en ningún paciente, pero esto tampoco es aún mensurable. Por otro lado, basándose en los resultados de las mediciones posibles hoy en día, se forman ciertos grupos de pacientes para los que son adecuadas terapias especiales. Por desgracia, todavía no existe un concepto de terapia individualizada, es decir, un fármaco individualizado para un tumor individualizado.
Sobre los estudios en el campo del tratamiento del cáncer en general. Muchas sustancias que parecían muy esperanzadoras al principio fracasan en los grandes ensayos de registro. Sin embargo, los análisis retrospectivos en particular muestran a veces que las sustancias son eficaces después de todo, o sólo para una cierta proporción de pacientes. Este efecto ya no se detecta en toda la cohorte. En su opinión, ¿se trata de un problema inherente a las nuevas sustancias y estudios que simplemente no puede resolverse, o ve aquí una oportunidad de mejora conceptual?
Por un lado, existe la posibilidad de destacar otros hallazgos de determinados subgrupos a partir de grandes ensayos aleatorios. Sin embargo, todo esto debe interpretarse siempre con mucho cuidado y hay que prestar atención a la medida en que estos grupos son entonces en absoluto representativos de todo el colectivo tratado. Por supuesto, esto requiere una enorme cantidad de trabajo metodológico. Por supuesto, es bueno conocer de antemano todo lo posible sobre las enfermedades tumorales y los mecanismos de acción de las sustancias para poder incluir prospectivamente a los pacientes adecuados. Sin embargo, a pesar de saber esto, en muchos casos no tendrá éxito.
El ejemplo del cetuximab lo muestra claramente: al principio se pensaba que era importante que el receptor estuviera presente en la superficie. Por este motivo, los criterios de inclusión del estudio, que ahora interpretamos de forma bastante diferente, eran que se expresara el receptor del EGF. Gracias a los avances tecnológicos, entonces fue posible analizar la mutación del exón 2 del KRAS y se vio que éste era el factor decisivo para separar a los buenos de los malos. Ahora han ido aún más lejos en subgrupos aún más finos, por así decirlo.
En mi opinión, este camino es relativamente típico: Primero, hay que encontrar el gran determinante biológico. Si observa los resultados de nuestros datos, podrá ver que la división que hace la separación de la mutación KRAS del exón 2 en tipo salvaje y no salvaje ya supone la mayor diferencia. Las nuevas mutaciones que se han añadido ahora mejoran la diferenciación en otro 10-15%, por así decirlo, pero ya no son tan fundamentalmente divisorias como los descubrimientos del principio.
¿Así que un registro gigante con todos los pacientes de cáncer y un montón de análisis de genes y diferenciaciones de mutaciones sería realmente lo óptimo?
También ahí acabaremos con nuevas técnicas y descubrimientos basados en los datos existentes cuando se disponga de biomuestras. Lo bueno es que usted ya conoce el resultado final. Si no fuera así, habría que hacer un seguimiento prospectivo de cada hallazgo, pero esto llevaría de cuatro a cinco años más.
Entrevista: Lena Geltenbort
InFo ONCOLOGÍA Y HEMATOLOGÍA 2014; 2(2): 25-27
