La cirugía estereotáctica en el tratamiento del síndrome de Parkinson idiopático es una opción terapéutica prometedora. Estado de la investigación, uso y principios básicos de los métodos estimulación cerebral profunda (ECP) y ultrasonido focalizado guiado por RM (MRgFUS).
El año pasado celebramos el 200 aniversario de la primera descripción de la enfermedad de Parkinson por James Parkinson en 1817. Es impresionante lo bien que se puede diagnosticar aún hoy el síndrome de Parkinson basándose en los seis casos que describió con sus respectivos síntomas motores y no motores. Sin embargo, aunque en las últimas décadas se han hecho grandes progresos en la investigación de la fisiopatología del síndrome de Parkinson idiopático, la causa de la enfermedad sigue siendo desconocida y, en consecuencia, la enfermedad es incurable.
Categorización y clínica
Entre los trastornos del movimiento, distinguimos los hipercinéticos (temblor, distonía, mioclonía, corea y tic) y los hipocinéticos, siendo el principal representante de esta última categoría el síndrome de Parkinson. El síndrome de Parkinson motor requiere la presencia de rigidez, temblor (típicamente un temblor en reposo que aumenta con la actividad cognitiva y desaparece cuando se inicia el movimiento) y enlentecimiento general en el sentido de bradicinesia. Sin embargo, en las últimas décadas hemos tomado conciencia de que tanto los pacientes como sus familiares sufren además síntomas no motores. Entre ellos se incluyen trastornos del sentido del olfato, trastornos del comportamiento del sueño REM, trastornos autonómicos (disfunción sexual, trastornos de la vejiga, fluctuaciones de la tensión arterial, molestias gastrointestinales como estreñimiento y retraso del vaciado gástrico), así como molestias psiquiátricas (depresión, alucinaciones, fatiga, etc.) [1].
El 1% de todas las personas mayores de 60 años padece el síndrome de Parkinson idiopático; en Suiza, más de 15.000 personas están afectadas por esta enfermedad [2]. Sin embargo, no son en absoluto sólo las personas mayores las que desarrollan la enfermedad, aunque la edad avanzada sigue siendo el mayor factor de riesgo del síndrome de Parkinson idiopático. En nuestras consultas por trastornos del movimiento, experimentamos que alrededor del 10% de los pacientes enferman antes de los cuarenta años.
Diagnóstico
Por razones que aún no se han explicado, existe una pérdida de neuronas dopaminérgicas en particular, que también puede objetivarse mediante medicina nuclear utilizando DaTSCAN-SPECT en el sentido de un déficit dopaminérgico presináptico. Por regla general, sin embargo, el diagnóstico debe hacerse únicamente sobre la base de la neurología clínica y la anamnesis, y tras descartar otras causas. En el momento de la manifestación del síndrome de Parkinson motor, más del 50% de las células dopaminérgicas ya han perecido.
Los diagnósticos diferenciales importantes del síndrome de Parkinson idiopático son los síndromes de Parkinson atípicos, como la atrofia multisistémica (en este caso existen pruebas adicionales de la afectación de otros sistemas neurológicos, por ejemplo en forma de síndrome del tracto piramidal, síndrome cerebeloso y trastornos autonómicos tempranos) y la parálisis supranuclear progresiva de la mirada (PSP) con sus diversos subtipos. La degeneración corticobasal también debe considerarse un diagnóstico diferencial. Si el síndrome de Parkinson idiopático y la atrofia multisistémica son alfa-sinucleinopatías, la PSP o degeneración corticobasal se basa neuropatológicamente en la tauopatía. Un diagnóstico diferencial importante es también el parkinsonoide inducido por fármacos causado por la terapia neuroléptica o la hidrocefalia de presión normal. Los síndromes de Parkinson como consecuencia de una intoxicación por manganeso, como los descritos anteriormente todos en la politoxicomanía, todavía no se han producido en Suiza. En los pacientes más jóvenes, debe excluirse la enfermedad de Wilson como afección tratable.
Tratamiento farmacológico
El patrón oro de la terapia sigue siendo el tratamiento farmacológico, especialmente mediante la administración de L-dopa en sus variantes farmacológicas y siempre en combinación con un inhibidor de la descarboxilasa para evitar la degradación prematura en la periferia. Los agonistas de la dopamina como el pramipexol, la rotigotina o el ropinirol también se utilizan con éxito, pero no son tan eficaces como la propia L-dopa. También se utilizan inhibidores de la COMT (entacapona, tolcapona) e inhibidores de la MAO-B (rasagilina o safinamida). Raramente se utilizan anticolinérgicos, que tienden a provocar delirios en el piso de la enfermedad neurodegenerativa. En situaciones de crisis, puede administrarse amantadina intravenosa. Como norma general, a los pacientes antes de los setenta años se les inicia principalmente una terapia con agonistas dopaminérgicos, y a los pacientes mayores de setenta años se les inicia principalmente con L-dopa. En principio, sin embargo, la calidad de vida del paciente debe estar en primer plano. Si no se consigue una mejoría clínica suficiente con la administración de un agonista dopaminérgico, pasamos generosamente a la terapia más eficaz en forma de L-dopa. Inicialmente, los efectos secundarios importantes incluyen náuseas, trastornos circulatorios, edema de piernas (principalmente debido a los agonistas dopaminérgicos), fatiga y efectos secundarios psiquiátricos como alucinaciones. Hay que hacer hincapié en el peligro de los trastornos del control de los impulsos. A veces puede aparecer adicción al juego, hipersexualidad, aumento de las compras y actividades repetitivas compulsivas. Este grave efecto secundario puede romper familias, por lo que es deber de todo médico que prescriba estos medicamentos preguntar también por esta forma de efecto secundario. Al principio, los pacientes con síndrome de Parkinson idiopático responden muy bien a la terapia, por lo que puede hablarse de una fase de “luna de miel” que, sin embargo, puede convertirse en un “paraíso perdido” con el paso del tiempo. El buen efecto inicial cambia. Se producen fluctuaciones del efecto en el transcurso del día, un “encendido” retardado o ausente, discinesias inducidas por L-dopa, distonía como síndrome de deficiencia de L-dopa (típicamente por la mañana) o también efectos secundarios psiquiátricos. A más tardar en esta situación, debe considerarse la posibilidad de intervenir con terapias. Por un lado, existe la posibilidad de una bomba de apomorfina. Aquí, la apomorfina se aplica continuamente por vía subcutánea a través de un sistema de bomba. La apomorfina es el agonista dopaminérgico más potente, pero sólo puede administrarse por vía parenteral. Otra alternativa es la infusión continua intrayeyunal de L-dopa. Debido a la estimulación dopaminérgica continua, se produce una disminución de las fluctuaciones del efecto y una mejora de las discinesias inducidas por la L-dopa con ambas terapias [2].
Estimulación cerebral profunda (ECP)
Otras posibles terapias invasivas de las que disponemos son la cirugía estereotáctica, como la estimulación cerebral profunda (ECP) y, más recientemente, los ultrasonidos focalizados guiados por resonancia magnética (MFgFUS). En los años 80, neurólogos y neurocirujanos de Francia, pero también de Suiza, intentaron establecer este nuevo método. Es justo decir que se trata del mayor paso terapéutico en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson desde la introducción de la L-dopa en los años sesenta.
La estimulación cerebral profunda es un método no lesional en el que se implantan electrodos en un punto específico como parte de una operación estereotáctica. Posteriormente, se tienden cables bajo la piel y se implanta un neuroestimulador subclavicular o abdominal. Los parámetros que permiten llevar a cabo la neuroestimulación pueden ajustarse externamente (Fig. 1) . Cabe destacar que la neuroestimulación no destruye ningún tejido, sino que sólo lo inactiva funcionalmente. Las dianas típicas en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson son el núcleo subtalámico (NST), el globo pálido interno (Gpi) o ciertas áreas nucleares del tálamo. Tanto el STN como el Gpi provocan una mejora de todos los síntomas cardinales del Parkinson (rigor, bradicinesia y temblor). En el caso de la neuroestimulación del STN, es posible reducir la terapia dopaminérgica a la mitad aproximadamente y mejorar así las discinesias inducidas por L-dopa. La neuroestimulación en el núcleo ventral intermedius Thalami (Vim) provoca una reducción del temblor sin afectar a los demás síntomas cardinales. Durante la cirugía estereotáctica, el paciente, que suele estar despierto, se fija en un sistema de armazón estereotáctico para permitir la implantación de los electrodos con una precisión milimétrica. Con una cuidadosa preparación y selección del paciente, es un procedimiento quirúrgico con relativamente pocos efectos secundarios [3]. Los posibles efectos secundarios relacionados con la cirugía son hemorragias intracraneales, infecciones y erosiones cutáneas, el desencadenamiento de ataques epilépticos, el desarrollo de una fístula de líquido cefalorraquídeo o, en el peor de los casos, daños directos en el tejido cerebral. Sin embargo, dado que la operación puede planificarse específicamente con programas informáticos, estos efectos secundarios son inferiores al 3%, según el estudio. Además, existen posibles disfunciones del sistema neuroestimulador como la migración de los electrodos, la rotura o el mal funcionamiento, pero esto también es extremadamente raro debido a la gran fiabilidad de los sistemas. En la profundidad del cerebro, importantes sistemas neuronales discurren muy cerca unos de otros, incluso en los puntos objetivo de la estimulación cerebral profunda. En consecuencia, también pueden producirse efectos secundarios inducidos por la estimulación. Es arte del neurólogo tratante encontrar el ajuste adecuado entre la multitud de ajustes posibles para que se produzca el efecto deseado y se eviten los efectos secundarios relacionados con la estimulación, como trastornos del habla, calambres en la mano contralateral, insensaciones, etc., lo que suele hacerse bien. Al igual que la terapia farmacológica, la neuroestimulación también puede provocar efectos secundarios psiquiátricos. También son muy poco frecuentes y reversibles. Como ocurre con cualquier cirugía cerebral, especialmente en personas que padecen una enfermedad neurodegenerativa, es posible que se produzcan temporalmente síndromes delirantes postoperatorios. Sin embargo, la estimulación directa también puede provocar cierto aumento de la pulsión y del comportamiento hipomaníaco, así como hipersexualidad, a través de la coirritación de las fibras límbicas. También para reconocer estos efectos secundarios, es importante implicar a los familiares en el proceso de tratamiento desde el principio.
Recientemente, también se dispone de sistemas de electrodos direccionales. Éstos permiten estimular en direcciones específicas y evitar o corregir así los efectos secundarios inducidos por la estimulación.
Una cuidadosa selección de pacientes como requisito previo
El método se sostiene y decae con una cuidadosa selección de los pacientes, para la que los implicados deben tomarse el tiempo suficiente. Los pacientes con síndrome de Parkinson idiopático son especialmente adecuados. Los síndromes de Parkinson atípicos mencionados anteriormente como diagnósticos diferenciales no responden de forma comparable a la ECP. Sólo los pacientes que se beneficien del tratamiento con L-dopa experimentarán también una mejoría con la estimulación cerebral profunda. Esto permite predecir el efecto terapéutico. Sólo el síntoma cardinal, el temblor, no mejora necesariamente con el tratamiento con L-dopa, pero es un síntoma diana excelente para la ECP. Hoy en día, podemos hablar de la ECP como una terapia establecida para el síndrome de Parkinson idiopático, que conduce a una mejora de la actividad cotidiana gracias a la regulación de las funciones motoras, a una reducción de las discinesias inducidas por L-dopa mediante una reducción de la terapia dopaminérgica diaria y, por tanto, a una mejora general de la calidad de vida. Existen estudios controlados que muestran una ventaja de la ECP sobre una población de pacientes comparable que “sólo” recibe tratamiento farmacológico [3]. Por consiguiente, las posibilidades de la ECP deben considerarse en una fase temprana del curso de la enfermedad, ya que esta terapia ya está indicada cuando se presenta la indicación correspondiente (fluctuaciones del efecto, discinesias) [4].
Ecografía focalizada guiada por RM (MRgFUS)
Además de la ECP como procedimiento de terapia estereotáctica no lesional, también existen procedimientos estereotácticos lesionales. Sin embargo, debido a su irreversibilidad, en las últimas décadas han cobrado menos importancia que la ECP. Existen la ablación por radiofrecuencia, la radiocirugía con bisturí gamma y, más recientemente, el ultrasonido focalizado guiado por RM (MRgFUS) [5].
Gracias a un tratamiento técnico de la energía sonora, la técnica de ultrasonidos, que de otro modo se utilizaría para el diagnóstico, puede emplearse para lesiones de precisión milimétrica sin necesidad de abrir el cráneo. El sistema contiene más de 1000 fuentes de ultrasonidos y puede integrarse en una resonancia magnética de 3T (Fig. 2). Sólo el sistema Exablate Neuro de la empresa israelí InSightec está aprobado para su uso clínico. Antes del procedimiento, se afeita completamente la cabeza del paciente para garantizar una transmisión adecuada de la energía de los ultrasonidos. En el centro de RM, el marco estereotáctico se coloca bajo anestesia local y el paciente se fija en la camilla de tratamiento mediante el marco estereotáctico, del mismo modo que para la ECP. Sobre él se monta el sistema de neurotratamiento Exablate, integrado en un sistema de resonancia magnética de 3T. Todo el procedimiento se realiza con el paciente despierto y acompañado por un equipo anestesiológico. Según nuestra experiencia, la terapia del dolor en pacientes despiertos durante operaciones de ECP se realiza, si es posible, sólo con remifentanilo para no influir en los síntomas objetivo.
El espacio entre el transductor semiesférico y el cuero cabelludo del paciente se llena con agua desgasificada a 16 °C, que se hace circular para transmitir el sonido y enfriar el cuero cabelludo localmente; se utiliza una membrana de silicona para sellarlo al cuero cabelludo del paciente. A continuación, las secuencias de RM actuales se fusionan con secuencias de planificación previamente preparadas. El punto diana se determina neuroquirúrgica y neurorradiológicamente con la inclusión de atlas estereotácticos y en la orientación directa basada en la anatomía individual del paciente. Al principio de la intervención propiamente dicha, se realizan sonicaciones (sonicaciones) con baja energía de sonicación durante diez segundos cada vez. Entre las sonicaciones, el neurólogo realiza un examen clínico del síntoma objetivo y de los posibles efectos secundarios. Durante cada sonicación, la evolución de la temperatura en el vóxel objetivo y su localización según el plan se supervisa en la consola de control mediante las secuencias de IRM correspondientes. Junto con la información clínica del neurólogo, es importante comprobar la energía y la duración del sonido antes de aumentarlo gradualmente. 30’000 J sobre máx. 30 segundos) y, por tanto, el aumento de la temperatura, es posible una corrección de la energía acústica, así como de la posición del punto de mira. De este modo, la temperatura objetivo de 56-60°C, que provoca la coagulación irreversible del tejido, se alcanza de forma gradual y controlada. Este procedimiento permite comprobar con seguridad el efecto clínico y los posibles efectos secundarios, así como ajustar el punto diana antes de que se produzca la ablación definitiva e irreversible.
Inmediatamente después de alcanzar un umbral de temperatura entre 48-55°C, se hace evidente un efecto tanto anatómico como clínico, en base al cual se puede planificar el procedimiento posterior. Dependiendo de la respuesta clínica al síntoma objetivo, de la evidencia morfológica por imagen de la extensión de una lesión en el lugar objetivo, así como de la documentación de la temperatura objetivo alcanzada, se toma una decisión interdisciplinar sobre cuándo finalizar la terapia [6].
Una de las ventajas del MRgFUS es que el punto objetivo puede planificarse durante la intervención en la resonancia magnética y también puede comprobarse directamente si hay efectos secundarios o puede supervisarse el efecto de la terapia. No es necesario abrir el cráneo, por lo que el riesgo de infección es insignificante. La lesión colocada con MRgFUS alcanza un tamaño máximo al cabo de unas 72 horas y luego, según nuestra experiencia, retrocede en un plazo de seis meses a un año de tal forma que la lesión ya casi no es detectable en la resonancia magnética. Esto supone una ventaja con respecto a otras lesiones, algunas de las cuales se ha descrito que aumentan de tamaño con el tiempo.
Hay varias dianas anatómicas definidas en la región subtalámica posterior que son candidatas al tratamiento estereotáctico, ya sea con ECP o con un procedimiento lesional. El punto diana a elegir depende de la enfermedad subyacente. Según nuestra experiencia, no sólo el síndrome de Parkinson idiopático, sino también el temblor esencial o distónico pueden ser una indicación para el tratamiento con MRgFUS. En 2016, se llevó a cabo un ensayo aleatorizado y controlado con simulacro, que demostró una clara ventaja del grupo de pacientes tratados sobre los pacientes tratados con simulacro en lo que respecta a la reducción del temblor [7]. En general, el temblor parece ser un síntoma objetivo especialmente bueno para el tratamiento con MRgFUS. El efecto reductor del temblor también resultó estable en el estudio de seguimiento después de dos años. Nosotros mismos hemos tenido una buena experiencia con pacientes que sufrían el síndrome del temblor esencial. Utilizamos el tracto cerebelotalámico (Fasciculus cerebello thalamicus, FCT) como punto diana, lo que se tradujo en más de un 80% de mejora de los síntomas [8]. Hasta ahora, la intervención sólo se ha realizado unilateralmente en nuestro centro para evitar posibles efectos secundarios bilaterales. Tras la intervención, algunos de los pacientes mostraron una ligera inestabilidad transitoria de la marcha como efectos secundarios y dolores de cabeza y una sensación inespecífica de mareo durante la intervención. Sin embargo, no pudimos registrar ningún efecto secundario a largo plazo, especialmente ninguna disartronia ni disfagia.
La selección cuidadosa de los pacientes es esencial para los pacientes mucho más gravemente afectados y a menudo más mórbidos que padecen el síndrome de Parkinson idiopático avanzado. A veces existe incertidumbre sobre la estructura diana que debe elegirse para una lesión con MRgFUS. Si el objetivo es la reducción pura del temblor, en estos pacientes también puede lesionarse unilateralmente la FCT como aferente cerebelosa al tálamo, lo que produce una reducción contralateral del temblor. Sin embargo, los demás síntomas cardinales como el rigor y la bradicinesia no se ven influidos por ello y no está claro hasta qué punto existe la posibilidad de reducir la medicación tras la intervención para evitar también las discinesias inducidas por la L-dopa.
En nuestro centro también hemos podido adquirir experiencia en el tratamiento de pacientes con Parkinson. La mayoría de ellos eran pacientes que no cumplían los requisitos para la ECP con electrodos por diversos motivos. En estos pacientes, elegimos el tracto palido-talámico (PTT) como punto objetivo. Se trata de fibras procedentes del pálido que convergen en el tálamo y que, por tanto, son fácilmente accesibles al tratamiento lesional. También en este caso experimentamos que los síndromes dominantes por el temblor, en particular, experimentaron una mejora significativa que duró varios años. Además, algunos pacientes experimentaron una mejoría de la bradicinesia y el rigor, por lo que también cabe esperar una mejoría de otros síntomas cardinales. Sin embargo, para poder evaluarlo en el curso, aún se necesita más experiencia en el marco de estudios clínicos y observaciones a largo plazo en el marco de un estudio que se lleva a cabo en nuestro centro [8].
Recientemente, un grupo de investigación de Madrid ha utilizado MRgFUS en pacientes con síndrome de Parkinson idiopático severamente asimétrico, dirigiendo la lesión al núcleo subtalámico. El objetivo era, por tanto, el mismo punto objetivo que en la ECP descrita anteriormente. Según los datos disponibles hasta el momento, aquí también se produjo una mejora del síndrome de Parkinson contralateral, sin hipercinesia relacionada con la lesión [9].
En general, puede afirmarse que el tratamiento con MRgFUS es una opción terapéutica nueva y muy prometedora para los trastornos del movimiento en el futuro. Se trata de un procedimiento lesional y, por tanto, irreversible. Sin embargo, la intervención en sí no es invasiva y algunos efectos secundarios relacionados con la cirugía con los que estamos familiarizados en la ECP no intervienen en este procedimiento. En las enfermedades neurodegenerativas progresivas, como el síndrome de Parkinson idiopático, no es posible adaptar el efecto conseguido por la terapia a la progresión de la enfermedad, ya que en este caso sería necesaria una nueva lesión.
Sin embargo, en comparación con el amplio corpus de experiencia sobre la ECP disponible a través de ensayos controlados, aún no se ha adquirido más experiencia con esta terapia.
Conclusión
La cirugía estereotáctica en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson idiopática y otros trastornos del movimiento es una opción de tratamiento invasiva pero prometedora. Esta oferta debería ponerse a disposición de nuestros pacientes en una fase avanzada y una vez agotadas todas las opciones de terapia medicinal. Con una cuidadosa selección de pacientes y una aclaración previa, los procedimientos tienen comparativamente pocos efectos secundarios.
Mensajes para llevarse a casa
- Aunque la terapia farmacológica sigue siendo el patrón oro, la cirugía estereotáctica es una opción terapéutica prometedora en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson idiopática.
- La selección cuidadosa de los pacientes es esencial para el éxito de la terapia.
- La estimulación cerebral profunda (ECP) es un método no lesional de neuroestimulación que utiliza electrodos implantados.
- El ultrasonido focalizado guiado por RM (MRgFUS) es un procedimiento lesional e irreversible. Dado que la intervención no requiere la apertura del cráneo ni la implantación de material extraño, se eliminan algunos efectos secundarios relacionados con la cirugía.
- El MRgFUS parece tener especial éxito en los síndromes dominados por el temblor.
Literatura:
- Postuma RB, Berg D: Los nuevos criterios diagnósticos de la enfermedad de Parkinson. Int Rev Neurobiol 2017; 132: 55-78.
- Diener HC, et al: Directrices para el diagnóstico y la terapia en neurología: publicadas por la Comisión de Directrices de la Sociedad Neurológica Alemana, 5ª edición. Stuttgart 2012.
- Deuschl G, et al: Un ensayo aleatorizado de estimulación cerebral profunda para la enfermedad de Parkinson. N Engl J Med 2006; 355: 896-908.
- Schuepbach WM, et al: Neuroestimulación para la enfermedad de Parkinson con complicaciones motoras tempranas. N Engl J Med 2013; 368(7): 610-622.
- Schreglmann SR, et al: Neurocirugía lesional funcional para el temblor: ¿vuelta al futuro? J Neurol Neurosurg Psychiatry 2017; 210: 1-9.
- Schreglmann SR, et al: Ablación con ultrasonidos focalizados como tratamiento del temblor. Nervenarzt 2018 [Epub ahead of print].
- Elias WJ, et al: Ensayo aleatorizado de talamotomía con ultrasonidos focalizados para el temblor esencial. N Engl J Med 2016; 375(8): 730-739.
- Schreglmann SR, et al: Ablación unilateral del tracto cerebelotalámico en el temblor esencial mediante ultrasonidos focalizados guiados por resonancia magnética. Neurología 2017; 88: 1329-1333.
- Martínez-Fernández R, et al: Subtalamotomía con ultrasonidos focalizados en pacientes con enfermedad de Parkinson asimétrica: un estudio piloto. Lancet Neurol 2018; 17(1): 54-63.
InFo NEUROLOGÍA Y PSIQUIATRÍA 2018; 16(4): 6-10.
