Evaluación y terapia contemporáneas

La estrategia de tratamiento se determina en función de la edad y el estado general del paciente. Los pacientes más jóvenes y aptos reciben un tratamiento intensivo con terapia de inducción (al menos cuatro ciclos), seguido de altas dosis de quimioterapia/trasplante autólogo de células madre (¡planificación precoz!) y, si es necesario, una terapia corta de consolidación o una terapia de mantenimiento más prolongada. Los pacientes mayores reciben un tratamiento combinado que incluye una nueva sustancia durante un periodo de 12-18 meses. En caso de recaída, pueden utilizarse nuevas sustancias. En pacientes jóvenes, puede plantearse repetir el trasplante autólogo o, en casos seleccionados, el alogénico de células madre. Hay que vigilar a los pacientes para detectar los efectos secundarios de los fármacos y ajustar la terapia a tiempo.

El año pasado se adaptaron las recomendaciones del Grupo Internacional de Trabajo sobre el Mieloma (IMWG) para el diagnóstico de las enfermedades de células plasmáticas [1].

Los pacientes con mieloma de células plasmáticas de alto riesgo previamente asintomáticos (progresión a un estadio sintomático en menos de dos años muy probable) se evalúan ahora como pacientes que requieren terapia (Tab. 1).

En la práctica, esto significa, entre otras cosas, que para los pacientes sin daños en los órganos finales (criterios CRAB), pero con un 10-60% de células plasmáticas y un cociente de cadenas ligeras de <100, se recomienda una IRM de cuerpo entero (Fig. 1). Merece la pena preguntar en el departamento de radiología local si este examen es posible. Como puede ver en la ilustración, los pacientes deben prepararse adecuadamente para el examen.

También se ha reforzado el valor diagnóstico de la concentración de cadenas ligeras libres (CLL) en suero (tab. 1). En los estudios, las CLL se han medido hasta ahora exclusivamente mediante la prueba FreeliteTM (The Binding Site). En cuanto a los criterios CRAB, el deterioro de la función renal se completó con la especificación de un aclaramiento mínimo de creatinina. Formalmente, sólo el deterioro de la función renal debido a la nefropatía por cilindros es definitorio de mieloma, pero no el deterioro de la función renal debido, por ejemplo, a la amiloidosis AL o a la enfermedad por depósito de cadenas ligeras (LCDD).

La TC y la PET-TC se añadieron recientemente como posibles instrumentos de diagnóstico para el esclarecimiento de las osteolisis. La TC es actualmente el método de elección como método de cribado de la osteólisis.

La estratificación del riesgo también se ajustó este año, ya que la respuesta al tratamiento ha mejorado desde que se publicó la puntuación ISS hace diez años [2]. La puntuación ISS revisada (R-ISS) incluye ahora también el análisis iFISH y el aumento de LDH (Tab. 2) [3]. El R-ISS es aplicable a todos los pacientes, incluidos los ancianos (>65 años) y los que no reciben quimioterapia a dosis altas. El R-ISS aún no se ha validado en una población adicional de pacientes, y la mediana de seguimiento fue de algo menos de cuatro años.

La fragilidad es un factor importante a la hora de evaluar la capacidad de tratamiento, la adaptación y el pronóstico. En la práctica clínica diaria, la mayoría de las veces utilizamos nuestra experiencia clínica para estimar la fragilidad, pero también puede evaluarse sistemáticamente, por ejemplo de forma análoga a la recomendación IMW, con la ayuda de una herramienta en línea (www.myelomafrailtyscorecalculator.net) [4]. También existen recomendaciones para la gestión de la terapia en función de la forma física, aunque este enfoque está basado en expertos y aún no se ha investigado de forma prospectiva en estudios [5].

Otra información importante sobre el pronóstico sólo se obtiene en el curso de la terapia. Por ejemplo, lograr una respuesta completa en pacientes de cualquier edad se asocia a una mejora de la supervivencia global y de la supervivencia libre de progresión.

Tratamiento de primera línea con trasplante autólogo de células madre

Si hay indicación de terapia, lo primero que hay que aclarar es si el tratamiento intensivo con quimioterapia a dosis altas y trasplante autólogo de células madre (HDCT/ASZT) es una opción para el paciente.

Los pacientes que cumplen los requisitos para esta estrategia de terapia intensiva tienen menos de 65-75 años y no presentan comorbilidades graves. Además de la edad, pueden consultarse diversas puntuaciones de comorbilidad orientadas clínicamente para evaluar la elegibilidad para el trasplante. La terapia suele consistir en un mínimo de cuatro a un máximo de seis ciclos de tratamiento de inducción, seguidos de HDCT/ASZT y, en función de la respuesta, una consolidación posterior más corta y/o una terapia de mantenimiento más prolongada.  

La inducción debe contener el inhibidor del proteasoma bortezomib y constar de un total de tres sustancias. Las combinaciones habituales en Europa son bortezomib/ciclofosfamida/dexametasona (VCD) o bortezomib/talidomida/dexametasona (VTD) y en EE.UU. bortezomib/lenalidomida/dexametasona (VRD). Si existen contraindicaciones para el uso de bortezomib, puede utilizarse en su lugar lenalidomida, un inmunomodulador de 2ª generación (IMiD) y un desarrollo posterior de la talidomida, también en combinación con dexametasona (Rd) y posiblemente de forma adicional ciclofosfamida como tercera sustancia (RCD). Dado que la lenalidomida aún no está aprobada como terapia de primera línea en Suiza, el coste debe ser cubierto previamente por el seguro médico. Es importante ponerse en contacto con el centro de trasplantes con suficiente antelación, inmediatamente antes o poco después de iniciar el tratamiento de inducción, para poder planificar a tiempo la recogida de células madre y el trasplante.

El HDCT/ASCT se considera la terapia estándar para los pacientes jóvenes y aptos desde la década de 1990 [6]. La sustancia alquilante melfalán se administra en una dosis de 200 ^mg/m2 (MEL200). En pacientes mayores de 65 años y/o con limitaciones físicas como la insuficiencia renal, la dosis suele reducirse a 100 ó 140 ^mg/m2 (MEL100 o MEL140). Como hoy en día el tratamiento se ajusta principalmente a la edad biológica y menos a la calendárica, los pacientes en forma de 65-70 años pueden seguir recibiendo dosis completas de MEL200, siempre que no existan limitaciones físicas. Si se produce una respuesta insuficiente tras el TCH/TAC o en pacientes con un perfil de riesgo citogenético muy desfavorable (t(4;14), t(14;16) o del(17p)), puede realizarse otro TCH/TAC con melfalán en el sentido del denominado trasplante en tándem a intervalos de tres meses, siempre que el primero haya sido bien tolerado por el paciente.

En los pacientes que no hayan logrado una respuesta completa tras el HDCT/ASZT, pueden administrarse dos ciclos más de terapia como terapia de consolidación. En este caso, se suele utilizar la misma combinación de fármacos que para la inducción, pero también es posible el uso de una nueva clase de sustancias. La indicación de una terapia de mantenimiento con un inhibidor del proteasoma o un IMiD durante varios años o hasta la progresión debe hacerse de forma individual. Debido a la agresividad de la enfermedad, los pacientes con citogenética de alto riesgo sin duda cumplen los requisitos. Actualmente, se está probando la eficacia de un inhibidor oral del preoteasoma de tercera generación, el ixazomib, como terapia de mantenimiento tras el ASZT en un gran estudio internacional en el que también participa el Hospital Universitario de Zúrich (https://clinicaltrials.gov: NCT02181413).

Tratamiento de primera línea sin trasplante de células madre

En los pacientes ancianos que no reúnan los requisitos para un TCH/TAC, debe administrarse una terapia basada en bortezomib o lenalidomida con una combinación de dos o tres fármacos. Las combinaciones de fármacos más habituales son bortezomib/melfalán/prednisona (VMP), lenalidomida/dexametasona (Rd) y bortezomib/dexametasona (Vd). La duración de la terapia es crucial para una respuesta profunda y, por tanto, duradera. Debe mantenerse durante un periodo de 12 (VMP) a 18 (Rd) meses como mínimo. Es importante vigilar especialmente los efectos secundarios limitantes de la terapia, como la polineuropatía o la fatiga, para poder ajustar a tiempo la dosis del fármaco o pausar el tratamiento según sea necesario. En general, el bortezomib sólo debe administrarse una vez a la semana y por vía subcutánea, y la dosis de dexametasona debe limitarse a un máximo de 1 mg/kg. 40 mg por semana puede reducirse. De este modo, se puede evitar una interrupción precoz de la terapia y aumentar así la eficacia del tratamiento [7].

En la tabla 3 encontrará un resumen de los efectos secundarios más comunes. En la literatura se pueden encontrar consejos sobre el ajuste de la dosis en pacientes ancianos [8].

Todos los pacientes diagnosticados de mieloma de células plasmáticas que requieran tratamiento deben recibir también terapia antirresortiva con ácido zoledrónico, ya que también se ha documentado que mejora la supervivencia global [9].

Segunda y posteriores líneas de terapia

En caso de progresión sintomática de la enfermedad, de nuevo es importante controlarla con una terapia eficaz durante el mayor tiempo posible. A los pacientes más jóvenes aptos para un trasplante que no hayan recibido un TCH/TAC como parte del tratamiento de primera línea se les debería ofrecer en caso de recaída. En pacientes que han permanecido libres de progresión durante al menos 18 meses después de un TCH/TAC, puede hablarse de un segundo TCH/TAC como terapia de rescate tras una terapia de inducción renovada. Un régimen de inducción adecuado es, por ejemplo, la combinación triple bortezomib/doxorrubicina/dexametasona (PAD). En pacientes jóvenes con recaída precoz tras el TCMH/TCPAS (<18 meses) y/o perfil de riesgo citogenético desfavorable, también puede discutirse con el centro de trasplante la posibilidad de un trasplante de células madre alogénico en situación de recaída [10].

En los pacientes no trasplantables, si hay una buena respuesta a la terapia de primera línea y un largo intervalo libre de progresión, se pueden utilizar las mismas sustancias en el sentido de un “re-desafío”. Si el intervalo libre de progresión es más corto, deben utilizarse nuevas clases de sustancias, ya que de lo contrario no cabe esperar una respuesta tumoral sostenida. Los pacientes que inicialmente recibieron bortezomib deben ser tratados con lenalidomida en segunda línea y viceversa. Para las líneas posteriores, también pueden utilizarse otras sustancias recientemente disponibles, por ejemplo, bendamustina, pomalidomida (IMiD de tercera generación ) o carfilzomib (inhibidor del proteasoma de segunda generación ). También son prometedores los resultados con elotuzumab, el primer anticuerpo monoclonal disponible comercialmente para la terapia del mieloma, en combinación con lenalidomida y dexametasona.

Los estudios experimentales han demostrado que el inhibidor de la proteasa del VIH nelfinavir puede resensibilizar las células resistentes del mieloma a sustancias que ya han sido administradas. La Asociación Suiza para la Investigación Clínica del Cáncer (SAKK) está probando actualmente este enfoque en dos ensayos multicéntricos en pacientes con mieloma de células plasmáticas en recaída o refractario. El nelfinavir se combina con lenalidomida/dexametasona en un ensayo (SAKK 39/10; https://clinicaltrials.gov: NCT01555281), y con bortezomib/dexametasona en el otro (SAKK 39/13; https://clinicaltrials.gov: NCT02188537). Para obtener información más detallada sobre los resultados de los estudios disponibles y las recomendaciones de tratamiento actuales para Suiza, remitimos también a un documento de revisión publicado recientemente [11].

Perspectivas de nuevas terapias

Recientemente, se ha hablado cada vez más en los congresos sobre la perspectiva de una cura para los pacientes con mieloma de células plasmáticas. Las inmunoterapias de diversos tipos (IMiDe, terapias con anticuerpos, inhibidores de los puntos de control, células CAR-T, “vacunas”, etc.) suscitan esperanzas en este sentido. Hoy en día, un control bastante bueno a largo plazo de la enfermedad ya es una realidad, y numerosos fármacos, algunos con nuevos mecanismos de acción, ya han sido aprobados por la FDA y la EMA o se encuentran al menos en una fase avanzada de pruebas clínicas. Esto se aplica al tratamiento de primera línea del mieloma de células plasmáticas recién diagnosticado (MMND), así como al mieloma de células plasmáticas en recaída o refractario (MMRR) y al mieloma latente de alto riesgo.

Nuevos inhibidores del proteasoma e IMiDe: Actualmente se están investigando cuatro nuevos inhibidores del proteasoma intravenosos y orales en la NDMM y la RRMM. De ellos, ya se dispone de datos de fase III para el carfilzomib (i.v.) (ASPIRE), a los que seguirán otros, y actualmente también se están realizando ensayos de fase III para el ixazomib (p.o.) (TOURMALINE-MM1, -MM2, -MM3). La pomalidomida también se está investigando en terapias combinadas nuevas y eficaces.

Terapias con anticuerpos: Los antígenos diana más comunes son CD38, SLAMF7 (CS1), CD138 y BCMA. El anticuerpo anti-CD38 daratumumab y especialmente el anticuerpo anti-CS1 elotuzumab ya han sido muy estudiados. Se dispone de datos de fase III para el elotuzumab, que debe combinarse con otros fármacos para lograr eficacia, en la MMRR (ELOQUENT-2). Los mismos epítopos de las células plasmáticas también pueden utilizarse para inmunotoxinas (conjugados anticuerpo-fármaco, por ejemplo, indatuximab ravtansina) o para células CAR-T.

Otras clases de sustancias: Se dispone de datos de fase III sobre el inhibidor de HDAC panobinostat en RRMM (PANORAMA1). Se están realizando estudios sobre inhibidores específicos de la HDAC6 (ricolinostat). Se están investigando los inhibidores de los puntos de control (PD-1 y PD-L1), combinados con otras inmunoterapias estimuladoras de las células T; no se ha encontrado eficacia en monoterapia. Debido a la frecuencia de la desregulación de la ciclinaD en el mieloma, se están investigando sustancias que interfieren específicamente en el ciclo celular, como los inhibidores de las CDK (seliciclib), los inhibidores del transporte nucleocitoplasmático (inhibidores de la SINE, por ejemplo, selinexor) y los fármacos que atacan a la proteína del huso kinesina (por ejemplo, filanesib/Arry-520), para este último existe también un biomarcador (AAG). Además, como en otras áreas de la hematología y la oncología, existen enfoques para intervenir en la transducción de señales (PI3K/AKT/mTOR, RAF/MEK/ERK, JAK/STAT, NFkB) y para inhibir las proteínas antiapoptóticas (Bcl-2, Bcl-xL) (por ejemplo, utilizando ABT-199).  
Debido a la abundancia de opciones terapéuticas, encontrar la combinación y secuencia de terapias adecuadas para el paciente adecuado será crucial en el futuro.  

Literatura:

1. Rajkumar SV, et al: Criterios actualizados del Grupo Internacional de Trabajo sobre el Mieloma para el diagnóstico del mieloma múltiple. Lancet Oncol 2014; (12): e538-548.
2. Greipp PR, et al: Sistema internacional de estadificación del mieloma múltiple. J Clin Oncol 2005; 23(15): 3412-3420.
3. Palumbo A, et al: Revised International Staging System for Multiple Myeloma: A Report From International Myeloma Working Group. J Clin Oncol 2015; 33(26): 2863-2869.
4. Palumbo A. et al: Geriatric assessment predicts survival and toxicities in elderly myeloma patients: An International Myeloma Working Group report. Sangre 2015; 125(13): 2068-2074.
5. Larocca A, Palumbo A: Cómo trato a los pacientes con mieloma frágil. Sangre 2015.
6. Attal M, et al: Un ensayo prospectivo y aleatorizado de trasplante autólogo de médula ósea y quimioterapia en el mieloma múltiple. Intergroupe Francais du Myelome. N Engl J Med 1996; 335(2): 91-97.
7. Palumbo A, et al: Trasplante autólogo y terapia de mantenimiento en el mieloma múltiple. N Engl J Med 2014; 371(10): 895-905.
8. Wildes TM, et al: Mieloma múltiple en el adulto mayor: mejores perspectivas, más retos. J Clin Oncol 2014; 32(24): 2531-2540.
9. Terpos E, et al: Recomendaciones del Grupo Internacional de Trabajo sobre el Mieloma para el tratamiento de la enfermedad ósea relacionada con el mieloma múltiple. J Clin Oncol 2013; 31(18): 2347-2357.
10. Giralt S, et al.: American Society of Blood and Marrow Transplant, European Society of Blood and Marrow Transplant, Blood and Marrow Transplant Clinical Trials Network and International Myeloma Working Group Consensus Conference on Salvage Hematopoietic Cell Transplantation in Patients with Relapsed Multiple Myeloma. Biol Trasplante de médula ósea 2015.
11. Samaras P, et al.: Situación actual y recomendaciones actualizadas para el diagnóstico y el tratamiento del mieloma de células plasmáticas en Suiza. Swiss Med Wkly 2015: 145: w14100.

InFo ONCOLOGÍA Y HEMATOLOGÍA 2016; 4(1): 24-29