Focus Heart & Kidney: Actualización de las directrices 2019 de la ESC y la ERA-EDTA

La diabetes tipo 2 se asocia a un mayor riesgo tanto de eventos cardiovasculares como de desarrollo de enfermedad renal crónica. Por ello, estos aspectos se están introduciendo cada vez más en las recomendaciones actuales para el tratamiento de la diabetes. A continuación se presentan las innovaciones más importantes de las directrices ESC y ERA-EDTA 2019.

La combinación de diabetes, enfermedad renal crónica (ERC), hipertensión y dislipidemia contribuye significativamente al desarrollo de enfermedades cardiovasculares [1]. Por este motivo, las directrices actuales de la Sociedad Europea de Cardiología (ESC) tienen en cuenta los nuevos datos de los ensayos clínicos sobre el tratamiento de estos aspectos [1]. A continuación se resumen los cambios más importantes de las directrices de la ESC de 2019, con especial atención a los riesgos cardiovasculares y renales en la diabetes mellitus tipo 2 (DMT2) [2]. Además, se ofrece una breve actualización de una reciente declaración de consenso de la Asociación Renal Europea – Asociación Europea de Diálisis y Trasplantes (ERA-EDTA) sobre las propiedades nefro y cardioprotectoras de los inhibidores del transportador de glucosa dependiente de sodio-2 (SGLT-2) y los agonistas del receptor del péptido similar al glucagón 1 (GLP-1 RA) [3].

Evaluación del riesgo cardiovascular en pacientes con diabetes

El riesgo de enfermedad cardiovascular está claramente relacionado con la duración de la diabetes y la presencia de comorbilidades, incluida la ERC y otros factores de riesgo cardiovascular [1]. Según la Colaboración de Factores de Riesgo Emergentes, un metaanálisis de 102 estudios prospectivos, los pacientes diabéticos tienen el doble de riesgo de sufrir acontecimientos vasculares (cardiopatía coronaria, accidentes cerebrovasculares isquémicos y muertes vasculares), independientemente de otros factores de riesgo (Fig. 1) [4]. Tanto el riesgo relativo como el absoluto de acontecimientos vasculares aumenta en presencia de diabetes de larga evolución o de complicaciones microvasculares, incluida la enfermedad renal o la proteinuria [2].

La edad de inicio de la diabetes también desempeña un papel importante. Los datos del Registro Nacional Sueco de Diabetes muestran que se trata de un factor pronóstico importante para la supervivencia y el riesgo cardiovascular en la diabetes tipo 1 y tipo 2 [5,6]. El diagnóstico de la DMT2 a una edad temprana se asocia a la mayor pérdida de años de vida, lo que a su vez aboga por un control intensivo de los factores de riesgo [2,6].

Para tener en cuenta estos aspectos, se han introducido nuevas categorías de riesgo cardiovascular -riesgo moderado, alto y muy alto- en las actuales directrices de la ESC, que se centran principalmente en la duración de la diabetes y la presencia de factores de riesgo (Tab. 1) [2].

Evaluación clínica de las lesiones cardiovasculares

También se han introducido algunas innovaciones en las directrices actuales de la ESC con respecto a la evaluación clínica de las lesiones cardiovasculares. En particular, se han añadido nuevas recomendaciones para la evaluación de la aterosclerosis mediante técnicas de imagen. En la tabla 2 encontrará un resumen de todas las recomendaciones relativas a las técnicas de laboratorio, electrocardiograma e imagen para la evaluación del riesgo cardiovascular, con los cambios respecto a las directrices de la ESC de 2013 resaltados en cada caso [2].

Tratamiento reductor de la glucosa para la prevención de enfermedades cardiovasculares

En los últimos años se ha publicado un gran número de estudios sobre resultados cardiovasculares, en particular en relación con el uso de inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4), inhibidores de SGLT-2 y GLP-1 RA. Los inhibidores de la DDP-4 mostraron seguridad cardiovascular (con la excepción de la saxagliptina, que se asoció a un mayor riesgo de hospitalización por insuficiencia cardiaca), pero ningún beneficio cardiovascular. En cambio, los AR de GLP-1 liraglutida, semaglutida y dulaglutida y los inhibidores de SGLT-2 empagliflozina, canagliflozina y dapagliflozina también demostraron tener beneficios cardiovasculares [1]. Sólo la empagliflozina y la liraglutida se asociaron a una reducción significativa del riesgo de muerte cardiovascular [8,9]. Basándose en estos datos, en las actuales directrices de la ESC se presentaron nuevas recomendaciones de tratamiento para el uso de agentes reductores de la glucosa con el fin de prevenir las enfermedades cardiovasculares [2].

A diferencia de la versión anterior de las directrices de la ESC de 2013, ahora ya no se recomienda la metformina como tratamiento de primera línea en todos los pacientes con DM. En cambio, sólo debe utilizarse en pacientes con DMT2 con sobrepeso sin enfermedad cardiovascular y con un riesgo cardiovascular moderado [2]. Las recomendaciones se basan principalmente en los datos del UK Prospective Diabetes Study (UKPDS), en el que el tratamiento con metformina redujo el riesgo de infarto de miocardio en un 39%, la muerte coronaria en un 50% y el ictus en un 41% en pacientes con DMT2 con sobrepeso y sin enfermedad cardiovascular durante un periodo medio de 10,7 años. [2,10].

En lugar de metformina, ahora se recomienda el uso de los inhibidores SGLT-2 empagliflozina, canagliflozina o dapagliflozina y los AR GLP-1 liraglutida, semaglutida o dulaglutida para reducir el riesgo de eventos cardiovasculares en el tratamiento de primera línea de los pacientes con DMT2 con riesgo cardiovascular alto o muy alto. Sólo la empagliflozina o la liraglutida están indicadas para reducir el riesgo de muerte cardiovascular [2].

De acuerdo con estas recomendaciones adaptadas, se desarrollaron nuevos algoritmos de tratamiento. En la figura 2 [2] se ofrece una visión general de los pacientes con DMT2 y enfermedad cardiovascular aterosclerótica (ECVA) o riesgo cardiovascular alto o muy alto.

Si se ha administrado un tratamiento previo sin fármacos, ahora está indicada la monoterapia con un inhibidor de SGLT-2 o un AR GLP-1 en primera línea, y deben utilizarse fármacos con beneficios cardiovasculares demostrados. Si no se puede alcanzar el valor objetivo de HbA1c con este tratamiento, se recomienda la administración adicional de metformina. En los pacientes tratados con metformina, debe utilizarse también un inhibidor de SGLT-2 o un AR GLP-1 [2].

Si la HbA1c sigue estando por encima del valor objetivo a pesar de la combinación del inhibidor de SGLT-2 o del GLP-1 RA con metformina, puede considerarse en primer lugar la administración adicional de la otra clase, es decir, GLP-1 RA o inhibidor de SGLT-2. Si el paciente no toma GLP-1 RA, también es posible el uso de un inhibidor de la DPP-4. Otras opciones de tratamiento alternativas son la insulina basal, las glitazonas (excepto en pacientes con insuficiencia cardiaca) o las sulfonilureas [2].

En los pacientes con DMT2 sin ASCVD o con riesgo cardiovascular moderado, la monoterapia con metformina está inicialmente indicada. Si esto no conduce a la consecución del valor objetivo de HbA1c, pueden utilizarse inhibidores de la DPP-4, AR GLP-1, glitazonas y, si la tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) es adecuada, inhibidores de la SGLT-2. Si la HbA1c sigue estando por encima del valor objetivo, las otras tres opciones de tratamiento son posibles después de un inhibidor de SGLT-2 o una glitazona. Sin embargo, después de un inhibidor de la DPP-4 o un AR GLP-1, sólo se recomiendan los inhibidores de la SGLT-2 o las glitazonas [2].

Si aun así no se alcanza el valor objetivo de HbA1c deseado, deberá continuarse con la administración adicional de otras clases de sustancias de acuerdo con las recomendaciones dadas. En último caso, puede considerarse el uso adicional de sulfonilureas (de última generación, con menor riesgo de hipoglucemia) o insulina basal (con menor riesgo de hipoglucemia) [2].

Tratamiento de pacientes con DM para reducir el riesgo de insuficiencia cardiaca

Los pacientes con DM tienen entre dos y cinco veces más riesgo de desarrollar insuficiencia cardiaca [11]. Además, el riesgo de hospitalización por insuficiencia cardiaca y el riesgo de muerte por cualquier causa o por una causa cardiovascular aumentan en presencia de ambas afecciones [2]. En consecuencia, el riesgo de insuficiencia cardiaca también debe tenerse en cuenta a la hora de tratar a los pacientes con DM. Se recomienda empagliflozina, dapagliflozina y canagliflozina para reducir el riesgo de hospitalización por insuficiencia cardiaca, ya que todos los inhibidores de SGLT-2 mostraron datos correspondientes en los respectivos estudios de resultados [1,2].

La metformina puede utilizarse en pacientes DM con insuficiencia cardiaca siempre que la TFGe sea estable y >30 mL/min/1,73 m². Los AR GLP-1 y los inhibidores de la DPP-4 sitagliptina y linagliptina tienen un efecto neutro sobre el riesgo de hospitalización por insuficiencia cardiaca y también pueden utilizarse en este contexto. La saxagliptina, por otro lado, no se recomienda debido a su efecto negativo sobre las tasas de hospitalización en pacientes con DM con insuficiencia cardiaca previa o con mayor riesgo de padecerla. La pioglitazona y la rosiglitazona tampoco deben utilizarse en este grupo de pacientes, ya que aumentan el riesgo de insuficiencia cardiaca. Puede considerarse el uso de insulina si existe una insuficiencia cardiaca sistólica avanzada con fracción de eyección reducida [2].

Gestión de la ERC en la DMT2

La ERC que se desarrolla en el contexto de la DM es un importante problema de salud asociado al mayor riesgo de enfermedad cardiovascular y debe tratarse en consecuencia. Sin embargo, datos recientes sugieren que algunos de los nuevos fármacos antihiperglucémicos orales tienen un efecto renal beneficioso. Por ejemplo, todos los inhibidores de SGLT-2 mostraron un beneficio renal como criterio de valoración secundario en el respectivo ensayo de resultados cardiovasculares, y la canagliflozina también mostró superioridad sobre el placebo en el ensayo CREDENCE con un criterio de valoración primario renal [1]. En consecuencia, se recomiendan los inhibidores de SGLT-2 para reducir la progresión de la enfermedad renal diabética si la TFGe es de 30 a <90 mL/min/1,73 m². Además, debe considerarse el tratamiento con el AR GLP-1 liraglutida o semaglutida si la TFGe es >30 mL/min/1,73 m² [2].

En resumen: otras innovaciones importantes de las directrices del CES

Revascularización coronaria: La revascularización de los pacientes con enfermedad arterial coronaria puede realizarse en principio mediante un injerto de derivación coronaria o una intervención coronaria percutánea. Como muestra un reciente metaanálisis de 11 ensayos clínicos aleatorizados con un total de 11.518 pacientes incluidos, el bypass aortocoronario se asocia a una menor mortalidad en general, especialmente en presencia de DM o de una mayor complejidad coronaria [12]. En consecuencia, según las directrices actuales de la ESC, en los pacientes con DM con enfermedad coronaria estable y anatomía adecuada para ambos procedimientos, debe preferirse la derivación coronaria a medida que aumenta la complejidad de la progresión de la enfermedad. Sólo en la enfermedad de vaso único o de rama con estenosis proximal de la rama interventricular anterior y arteria coronaria izquierda afectada con baja complejidad de la enfermedad, pueden hacerse buenas recomendaciones para ambos procedimientos [1,2].

Valores objetivo individualizados para la tensión arterial: Las recomendaciones para el control de la tensión arterial se revisaron para tener más en cuenta los efectos de la edad y las comorbilidades existentes. En general, se recomienda tratar a todos los pacientes con DM con una tensión arterial de >140/90 mmHg. Los pacientes más jóvenes con DM deben tener una tensión arterial sistólica de >120 y <130 mmHg y los pacientes mayores de 65 años, de >130 y <140 mmHg. La presión arterial diastólica debe ser >70 y <80 mmHg. En función de la presencia de otras enfermedades y de la tolerancia individual del tratamiento, estos valores objetivo pueden modificarse si es necesario [1,2].

Nuevos valores objetivo para los lípidos según las categorías de riesgo cardiovascular: Los valores objetivo de lípidos se han ajustado para ser coherentes con las nuevas categorías de riesgo cardiovascular. Así, en los pacientes con DMT2 con riesgo cardiovascular moderado, debe alcanzarse un valor de LDL-C <2,6 mmol/L (<100 mg/dL). El valor objetivo para el riesgo alto es <1,8 mmol/L (<70 mg/dL) y para el riesgo muy alto es <1,4 mmol/L (<55 mg/dL), y en ambos casos la reducción del LDL-C debe ser al menos del 50%. Dependiendo del nivel de LDL-C, los pacientes de riesgo moderado y alto pueden tratarse generalmente con estatinas ± ezetimiba, mientras que en los de riesgo muy alto con niveles de LDL-C persistentemente elevados a pesar del tratamiento con estatinas, se recomienda un inhibidor de la PCSK9 [1,2].

Aspirina en prevención primaria: La nueva clasificación de los factores de riesgo también puede ser útil para decidir cuándo es apropiado el uso de aspirina en prevención primaria. Las recomendaciones son que puede considerarse en pacientes DM con riesgo cardiovascular alto o muy alto en ausencia de contraindicaciones claras. La aspirina no se recomienda en pacientes de riesgo moderado [1,2].

Conclusión

La versión actual de las directrices de la ESC introduce una serie de innovaciones que tienen en cuenta la creciente evidencia procedente de cada vez más estudios disponibles. En primer lugar, se reclasificó el riesgo cardiovascular, que a su vez constituye la base de otras recomendaciones. Además, se incluyó en las directrices la interpretación de los estudios de resultados cardiovasculares en el tratamiento de la DMT2, centrándose así en el tratamiento y la prevención de las enfermedades cardiovasculares. En este contexto, la metformina se reposicionó en el tratamiento de la DMT2 y el uso de inhibidores de SGLT-2 y AR GLP-1 se ajustó en consecuencia en la primera línea de tratamiento. Además, se han elaborado nuevas recomendaciones para el tratamiento con inhibidores de SGLT-2 y AR GLP-1 para ralentizar el deterioro de la función renal en pacientes con DMT2 y ERC. Además, se produjeron cambios en cuanto a la selección de técnicas de revascularización, una individualización de los valores objetivo de presión arterial, los valores objetivo de lípidos con recomendaciones para el uso de inhibidores de la PCSK9, así como el papel de la aspirina en la prevención primaria. En definitiva, no sólo se trataba de una actualización de las directrices existentes, sino que sobre todo se tenían en cuenta un gran número de aspectos individuales relacionados con el paciente.

Mensajes para llevarse a casa

• Las directrices actuales de la ESC dividen a los pacientes con DMT2 en tres categorías de riesgo: riesgo cardiovascular moderado, alto y muy alto.
• La metformina sólo debe utilizarse como tratamiento de primera línea en pacientes con DMT2 con sobrepeso, sin enfermedad cardiovascular y con un riesgo cardiovascular moderado.
• Para el riesgo cardiovascular alto o muy alto, se recomiendan los inhibidores SGLT-2 o los AR GLP-1 en primera línea para reducir el riesgo de eventos cardiovasculares y renales, con empagliflozina y liraglutida indicados adicionalmente para reducir el riesgo de muerte cardiovascular.
• Se recomienda el uso de inhibidores de SGLT-2 para reducir el riesgo de hospitalización por insuficiencia cardiaca.
• Las directrices actuales de la ERA-EDTA recomiendan el uso de inhibidores de SGLT-2 como monoterapia o terapia combinada en pacientes con DMT2 y ERC, en función de la eficacia y la tolerabilidad del tratamiento previo.

Literatura:

1. Grant PJ, Cosentino F: Directrices de la ESC 2019 sobre diabetes, prediabetes y enfermedades cardiovasculares elaboradas en colaboración con la EASD. Eur Heart J, 2019. 40(39): 3215-3217.
2. Cosentino F, et al.: 2019 ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD. Eur Heart J, 2019.
3. Sarafidis P, et al.: Inhibidores SGLT-2 y agonistas del receptor GLP-1 para la nefroprotección y cardioprotección en pacientes con diabetes mellitus y enfermedad renal crónica. Una declaración de consenso de los grupos de trabajo EURECA-m y DIABESIDAD de la ERA-EDTA. Nephrol Dial Transplant, 2019. 34(2): 208-230.
4. Sarwar N, et al: Diabetes mellitus, concentración de glucosa en sangre en ayunas y riesgo de enfermedad vascular: un metaanálisis colaborativo de 102 estudios prospectivos. Lancet, 2010. 375(9733): 2215-2222.
5. Rawshani A, et al: Exceso de mortalidad y enfermedades cardiovasculares en adultos jóvenes con diabetes tipo 1 en relación con la edad de inicio: un estudio de cohortes a escala nacional basado en registros. Lancet, 2018. 392(10146): 477-486.
6. Sattar N, et al: Edad al diagnóstico de la diabetes mellitus tipo 2 y asociaciones con los riesgos cardiovasculares y de mortalidad. Circulation, 2019. 139(19): 2228-2237.
7. Williams B, et al, 2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension. Revista europea del corazón, 2018. 39(33): 3021-3104.
8. Zinman B, et al: Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med, 2015. 373(22):  2117-2128.
9. Marso SP, et al: Liraglutida y resultados cardiovasculares en la diabetes tipo 2. N Engl J Med, 2016. 375(4): 311-322.
10. Grupo de estudio prospectivo de la diabetes del Reino Unido. Efecto del control intensivo de la glucemia con metformina sobre las complicaciones en pacientes con sobrepeso y diabetes tipo 2 (UKPDS 34). Lancet, 1998. 352(9131): 854-865.
11. Nichols GA, et al: La incidencia de la insuficiencia cardiaca congestiva en la diabetes tipo 2: una actualización. Diabetes Care, 2004. 27(8): 1879-1884.
12. Head SJ, et al: Mortalidad tras el bypass coronario frente a la intervención coronaria percutánea con stent para la enfermedad arterial coronaria: un análisis conjunto de datos de pacientes individuales. Lancet, 2018. 391(10124): 939-948.
13. Lehmann R: Comunicación personal del Prof. R. Lehmann – Presidente del grupo de trabajo SGED/SSED.
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17. Gerstein HC, et al: Dulaglutida y resultados cardiovasculares en la diabetes tipo 2 (REWIND): un ensayo doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo. Lancet (Londres, Inglaterra), 2019. 394(10193): 121-130.