Desde la introducción de los triptanes en la década de 1990, ha habido pocas innovaciones en el desarrollo de la terapia de la migraña. En la actualidad, sin embargo, varias sustancias o métodos de neuroestimulación prometedores se encuentran en fases avanzadas de ensayo clínico, tanto para la terapia aguda de la migraña como para la profilaxis.
La migraña es un trastorno neurológico que cursa con ataques recurrentes estereotipados de dolor de cabeza de moderado a intenso, a menudo pulsátil, sensibilidad a la luz, el ruido y el olor, y náuseas. El dolor suele intensificarse con la actividad física [1]. En la Encuesta sobre la Carga Mundial de Morbilidad 2010 de la OMS, la migraña figura como la tercera enfermedad humana más común. Se ha descubierto que la migraña causa más del 50% de los “años vividos con discapacidad” provocados por afecciones neurológicas.
En la década de 1990, se dispuso de nuevas e importantes opciones terapéuticas para el tratamiento agudo de la migraña en forma de triptanes, que ahora ocupan un lugar permanente en los algoritmos de tratamiento. Desde entonces, ha habido pocas innovaciones tanto en la terapia aguda como en la profilaxis, a pesar de los considerables esfuerzos de investigación. Afortunadamente, ahora parece que la marea está cambiando de nuevo, especialmente en lo que respecta a la profilaxis: Varias sustancias o métodos de neuroestimulación prometedores ya han sido probados con éxito o se encuentran actualmente en fases avanzadas de ensayos clínicos. A continuación se analizará por separado una selección de resultados de estudios actuales sobre opciones terapéuticas farmacológicas y de intervención para la terapia aguda y la profilaxis de la migraña. Los métodos no farmacológicos (por ejemplo, psicológicos) no se explican en este artículo, pero también tienen un gran valor.
Terapia aguda de la migraña
Para las crisis graves de migraña, los triptanes como el sumatriptán 50 mg en comprimidos suelen ser el tratamiento de elección. Sin embargo, la aplicación oral se opone a veces a las náuseas y vómitos asociados a la migraña. En estos casos, se puede considerar el uso de un aerosol nasal de sumatriptán o zolmitriptán, supositorios de sumatriptán o comprimidos fundentes de rizatriptán o zolmitriptán, o sumatriptán 6 mg por vía subcutánea para los ataques especialmente graves.
En 2013, la FDA aprobó otra opción terapéutica para estos casos en forma de sistema transdérmico iontoforético, pero Swissmedic aún no lo ha aprobado. En este sistema, el sumatriptán se absorbe transdérmicamente mediante una débil corriente eléctrica, eludiendo el tracto gastrointestinal. Hubo pruebas claras de eficacia en comparación con el placebo, pero parece ser algo más débil que con algunos triptanes orales.
Los pacientes que acuden a urgencias con crisis graves de migraña constituyen un reto especial, ya que las crisis graves responden peor a la medicación y estos pacientes suelen haber estado tomando ya antiinflamatorios no esteroideos orales o triptanes. Por ello, las sustancias parenterales son especialmente adecuadas para estos pacientes. Un reciente estudio doble ciego de 330 pacientes comparó la administración intravenosa de valproato (1000 mg), metoclopramida (10 mg) o ketorolac (30 mg). Aquí, el valproato obtuvo peores resultados que la metoclopramida y el ketorolaco en cuanto a los parámetros de eficacia primarios y secundarios. Sorprendentemente, la metoclopramida fue más eficaz que el analgésico no esteroide ketorolaco [2].
Se realizó un metaanálisis (cinco ensayos controlados aleatorizados) sobre el magnesio intravenoso para el tratamiento de la migraña aguda [3]. No se encontró ningún efecto positivo del magnesio en relación con la reducción del dolor y el uso de medicación de rescate, y los pacientes tratados con magnesio se quejaron con más frecuencia de efectos secundarios. En este sentido, el magnesio para la terapia aguda no puede considerarse una opción terapéutica sensata, en contraste con el magnesio para la profilaxis de la migraña.
También es interesante una serie de casos sobre el uso de betabloqueantes en forma de colirio para el tratamiento de la migraña aguda. Los siete pacientes descritos respondieron al menos parcialmente a la administración de gotas oftálmicas adecuadas (principalmente timolol al 0,5%). Los autores argumentaron que pueden conseguirse niveles plasmáticos eficaces relativamente rápidos mediante la administración tópica ocular y, por lo tanto, los betabloqueantes también podrían ser adecuados para la terapia aguda. Sin embargo, esta interesante observación aún debe ser validada en ensayos clínicos prospectivos.
Otro enfoque terapéutico interesante utiliza la estimulación de los nervios periféricos para la terapia de la migraña aguda y, en ocasiones, también profiláctica. Hasta ahora se han investigado diferentes dispositivos y lugares de estimulación, pero cada uno en estudios en su mayoría bastante pequeños y en parte sólo no controlados. La estimulación no invasiva del nervio vago ( dispositivo Gamma-Core® ) dio lugar a una tasa de pacientes sin dolor del 21% al cabo de dos horas en un estudio abierto [4]. Esta tasa es aproximadamente la misma que la tasa de respuesta al sumatript transdérmico mencionada anteriormente. Está previsto realizar más estudios controlados con simulacro. Una ventaja de los procedimientos de neuroestimulación no invasiva sería sin duda que podrían combinarse sin problemas con la terapia farmacológica aguda.
Profilaxis de la migraña
Los profilácticos clásicos de la migraña incluyen los antiepilépticos (especialmente el topiramato y el valproato), los antagonistas del calcio (flunarizina), los betabloqueantes (por ejemplo, el propranolol) y, como segunda opción, los antidepresivos (por ejemplo, los tricíclicos). Cabe esperar que la toma de medicación profiláctica reduzca la frecuencia de los ataques en un 50% aproximadamente en uno de cada dos pacientes. Los efectos secundarios de las sustancias mencionadas (como aumento de peso, fatiga, efectos secundarios cognitivos, náuseas, etc.) son un problema importante en la profilaxis de la migraña, por lo que sería deseable disponer de más opciones.
Desde hace varias décadas se supone que el neuropéptido “péptido relacionado con el gen de la calcitonina” (CGRP) desempeña un papel importante en la fisiopatología de la migraña. Se ha demostrado que los niveles elevados de CGRP están implicados en los ataques de migraña [5], y que las infusiones de CGRP desencadenan ataques de migraña. Además, los antagonistas de los receptores CGRP resultaron eficaces en la terapia aguda y la profilaxis del Mi-gräne [6,7]. Sin embargo, en este último estudio de profilaxis en particular, se produjeron elevaciones de las transaminasas, lo que presumiblemente representa un efecto de clase que también se aplica a otros antagonistas de los receptores CGRP (los llamados Gepants). Por lo tanto, se ha detenido por el momento el desarrollo clínico de estas sustancias.
Sin embargo, el principio básico de acción se ha revisado ahora con los anticuerpos CGRP. Se trata de anticuerpos monoclonales directamente contra el CGRP. Actualmente también se están probando anticuerpos contra el receptor CGRP. Recientemente se han publicado los resultados de los primeros estudios de fase II sobre la profilaxis de la migraña episódica (<15 días de cefalea al mes) con anticuerpos contra el CGRP [8,9]. Los dos anticuerpos humanizados contra el CGRP ALD403 (administración i.v. única de 1000 mg) y LY2951742 (subcutáneo cada quince días durante 12 semanas) mostraron mejor eficacia que el placebo en la reducción del número de días de migraña con una buena tolerabilidad. Se espera que estas y otras sustancias entren en breve en la fase III de los ensayos clínicos. Es probable que los centros suizos también participen en estos estudios. Queda por ver hasta qué punto la forma de administración parenteral de los anticuerpos será aceptada por los pacientes con migraña. Afortunadamente, los intervalos entre aplicaciones son bastante largos (al menos dos semanas). La ventaja de estas sustancias podría ser el hecho de que, según los conocimientos actuales, no provocan aumento de peso (por ejemplo, el valproato y la flunarizina) ni fatiga (por ejemplo, los betabloqueantes, la flunarizina y los tricíclicos) como muchos profilácticos establecidos de la migraña.
En cuanto a las sustancias ya aprobadas, existen pruebas de que el bloqueante de los receptores de la angiotensina II candesartán es eficaz en la profilaxis de la migraña. Esto ya lo había sugerido un estudio cruzado anterior más pequeño, doble ciego y controlado con placebo con candesartán (16 mg por vía oral) y 60 pacientes [10]. Los mismos autores han probado ahora el candesartán 16 mg en un nuevo estudio cruzado frente al profiláctico establecido de la migraña, el propranolol (160 mg diarios) y frente al placebo. El candesartán mostró un tamaño del efecto similar al del propranolol en la reducción de los días de migraña y cefalea. Ambos fármacos fueron superiores al placebo. Un estudio anterior (n=95) de profilaxis de la migraña episódica con telmisartán 80 mg había resultado negativo, al menos en lo que respecta al criterio de valoración primario [11], por lo que el candesartán puede tener efectos específicos y se ofrece como una alternativa con relativamente pocos efectos secundarios (fuera de etiqueta) a los profilácticos actuales de la migraña.
Los factores hormonales desempeñan un papel importante en la migraña. Esto se ve subrayado por el frecuente desencadenamiento de los ataques de migraña por la menstruación y por el hecho de que las mujeres sólo se ven afectadas por la migraña con más frecuencia que los hombres entre la menarquia y la menopausia – en la infancia y la vejez, la migraña se da con una frecuencia aproximadamente igual en ambos sexos. Además, existe un mayor riesgo de acontecimientos cerebrovasculares en pacientes que padecen migraña con aura y que utilizan anticonceptivos que contienen estrógenos. Un primer pequeño estudio abierto (n=37) de Zúrich ha mostrado pruebas de los efectos positivos de la anticoncepción con sólo progestágeno (desogestrel) sobre la frecuencia de las migrañas y la calidad de vida [12]. Está previsto realizar estudios prospectivos sobre este tema.
Para el tratamiento de la migraña crónica (≥15 días al mes con dolor de cabeza, de los cuales al menos siete son migrañosos-típicos), la toxina botulínica A ha sido aprobada en la UE, pero no por Swissmedic. En principio, la terapia con toxina botulínica para la migraña sólo es posible, por tanto, fuera de indicación en Suiza. En el pasado, diversos estudios con toxina botulínica para la profilaxis de la migraña episódica y la cefalea tensional habían resultado negativos, pero dos grandes estudios controlados con placebo sobre la migraña crónica habían demostrado un efecto de la toxina botulínica A. Curiosamente, los nuevos hallazgos de Burkhardt y sus colegas han demostrado un efecto de la toxina botulínica A en la migraña crónica. Interesantes son los nuevos hallazgos de Burstein et al. que pudieron demostrar en experimentos con animales que ciertas ramas de los nociceptores meníngeos pueden inhibirse mediante inyecciones extracraneales de toxina botulínica. [13]. Así pues, existe al menos cierta plausibilidad fisiopatológica de las inyecciones de toxina botulínica en la migraña crónica.
Estudios observacionales anteriores mostraron un efecto positivo de los estimuladores invasivos del nervio vago implantados en pacientes con epilepsia refractaria sobre su frecuencia de migraña comórbida. Por ello, el mencionado estimulador no invasivo del nervio vago también se está investigando para la profilaxis de la migraña. Los resultados iniciales en la migraña crónica muestran una buena tolerancia con la aplicación diaria, pero sólo una reducción moderada de la frecuencia de los ataques.
La neuroestimulación supraorbitaria no invasiva (dispositivo Cefaly®) ya se ha investigado mediante un ensayo multicéntrico, aleatorizado y controlado con simulacro [14]. 67 pacientes con migraña episódica fueron estimulados diariamente durante 20 minutos a lo largo de tres meses. La tasa de respuesta del 50% fue significativamente mayor en el grupo tratado con verum (38,1%) que en los pacientes estimulados con Sham (12,1%).
Conclusión para la práctica
- La migraña es una afección común y tratable que puede provocar un alto nivel de angustia.
- En el campo de la terapia aguda, nuevas vías de aplicación de sustancias conocidas serán en el futuro
- (por ejemplo, el parche de sumatriptán) y posiblemente procedimientos de neuroestimulación (por ejemplo, el dispositivo Gamma-Core® ).
- Los métodos no invasivos de estimulación nerviosa también podrían desempeñar un papel en la profilaxis de la migraña en el futuro.
- El candesartán puede considerarse una alternativa farmacológica a los profilácticos establecidos contra la migraña, pero no está aprobado para esta indicación.
- Los anticuerpos contra el CGRP intervienen directamente en el proceso fisiopatológico de la migraña, se encuentran actualmente en fase de ensayo clínico y podrían permitir un principio terapéutico completamente nuevo para la profilaxis de la migraña.
Prof. Dr. med. Till Sprenger
MSc Elena Gross
Literatura:
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- Choi H, Parmar N: El uso de sulfato de magnesio intravenoso para la migraña aguda: metaanálisis de ensayos controlados aleatorizados. Revista europea de medicina de urgencias: revista oficial de la Sociedad Europea de Medicina de Urgencias y Emergencias 2014; 21(1): 2-9.
- Goadsby PJ, et al: Efecto de la estimulación no invasiva del nervio vago en la migraña aguda: un estudio piloto abierto. Cefalalgia 2014; 34(12): 986-993.
- Goadsby PJ, Edvinsson L, Ekman R: Liberación de péptidos vasoactivos en la circulación extracerebral humana durante la migraña. Ann Neurol 1990; 28(2): 183-187.
- Ho TW, et al: Eficacia y tolerabilidad del MK-0974 (telcagepant), un nuevo antagonista oral del receptor del péptido relacionado con el gen de la calcitonina, comparado con el zolmitriptán para la migraña aguda: un ensayo aleatorizado, controlado con placebo y de tratamientos paralelos. Lancet 2008; 372: 2115-2123.
- Ho TW, et al: Ensayo controlado aleatorizado del antagonista del receptor CGRP telcagepant para la prevención de la migraña. Neurología 2014; 83(11): 958-966.
- Dodick DW, et al: Seguridad y eficacia del ALD403, un anticuerpo contra el péptido relacionado con el gen de la calcitonina, para la prevención de la migraña episódica frecuente: un ensayo exploratorio de fase 2, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo. Lancet Neurol 2014; 13(11): 1100-1107.
- Dodick DW, et al: Seguridad y eficacia del LY2951742, un anticuerpo monoclonal contra el péptido relacionado con el gen de la calcitonina, para la prevención de la migraña: un estudio de fase 2, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo. Lancet Neurol 2014; 13(9): 885-892.
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PRÁCTICA GP 2015; 10(1): 10-13
