Hipersensibilidad a los medicamentos: principales formas y signos de alerta

Las alergias graves a los medicamentos pueden ser potencialmente mortales, por lo que la detección y el tratamiento precoces son muy importantes. En muchos casos, se trata de exantemas bastante inofensivos. Sin embargo, en un 2-5% de los casos son potencialmente muy peligrosos. Entre ellos se incluyen la necrólisis epidérmica tóxica y el síndrome de Stevens-Johnson.

Alergias a medicamentos: subdivisión

La hipersensibilidad a los medicamentos es frecuente. En muchos casos, se trata de exantemas bastante inofensivos. Sin embargo, en un 2-5% de los casos son potencialmente muy peligrosos. Se distingue entre reacciones previsibles, es decir, inducidas farmacológicamente (tipo A), e imprevisibles, ya sean reacciones alérgicas o pseudoalérgicas (tipo B) distinguido. Las reacciones de tipo A representan alrededor del 80% de todos los efectos secundarios y, a diferencia de las de tipo B, dependen de la dosis. Alérgico (tipo B) Las reacciones se basan en una respuesta inmunitaria contra el fármaco en cuestión. Según Coombs y Gells, estas respuestas inmunitarias se dividen en 4 categorías, cada una de las cuales corresponde a mecanismos diferentes (mediada por IgE, células T, complejos inmunitarios o receptores IgG-Fc). Clínicamente, esto se manifiesta en cuadros muy diferentes, que van desde la urticaria y la dermatitis de contacto hasta las reacciones anafilácticas y las reacciones cutáneas bullosas. Aunque algunos fármacos muestran una agrupación particular para los tipos de alergia, potencialmente (casi) cualquier fármaco puede causar una alergia.

Las alergias graves a medicamentos más importantes

Las alergias graves a medicamentos incluyen

anafilaxia,
Síndrome de Stevens-Johnson (SJS) y su variante máxima, la necrólisis epidérmica tóxica (NET),
Eritema multiforme mayor y
DRESS (Reacción al fármaco con eosinofilia y síntomas sistémicos).

Las reacciones “no graves”, que incluyen el exantema maculopapular medicamentoso, AGEP (pustulosis exantemática generalizada aguda), SDRIFE (exantema intertriginoso y flexural simétrico relacionado con el fármaco), no se tratan aquí.

Anafilaxia

La anafilaxia es una reacción de tipo I, también conocida como reacción de tipo inmediato, en la que el fármaco es reconocido por los anticuerpos IgE, lo que provoca una liberación masiva de histamina después de que se acoplen a los mastocitos. Los síntomas de la anafilaxia son picor, urticaria, rubor, angioedema (grado I), náuseas, vómitos, calambres, rinorrea, ronquera y disnea (grado II), defecación, edema laríngeo, broncoespasmo, cianosis y shock (grado III) y parada respiratoria y circulatoria (grado IV). Normalmente están implicados dos o más sistemas orgánicos. Esta forma aguda de alergia a los medicamentos suele desarrollarse a los pocos minutos de su ingestión o administración; entre los desencadenantes habituales se encuentran los antibióticos betalactámicos, los AINE, los relajantes musculares o los desinfectantes como la clorhexidina.

Las señales de alarma en este caso son la aparición de habones, angioedema y/o síntomas generales después de unos minutos hasta un máximo de 1-2 horas tras la administración del fármaco, a veces asociados a prurito palmoplantar y/o sabor metálico en la boca.

La anafilaxia requiere una actuación inmediata: Administración pautada (en función de la gravedad) de corticosteroides, antihistamínicos y, si es necesario, adrenalina; es útil la vigilancia durante un máximo de 8 horas después de que se hayan resuelto los síntomas graves, por lo que a menudo requiere tratamiento y vigilancia en el hospital. Debido a la agudeza y el curso de los acontecimientos que requieren un tratamiento de urgencia inmediato, remitimos a las instrucciones detalladas preparadas en otro lugar.

Síndrome de Stevens-Johnson (SJS)/Necrólisis epidérmica tóxica (TEN)

El SJS y la TEN son reacciones ampollosas a fármacos, en su mayoría con afectación de las mucosas, que difieren en gravedad, es decir, en la extensión a la superficie corporal (<10% en el SJS, >30% en la TEN). Se trata de reacciones relativamente raras (incidencia aproximada de 1-2 casos por millón al año), pero están asociadas a una morbilidad muy elevada y también a la mortalidad. A diferencia de la anafilaxia, las SJS/TEN son de tipo IV, las llamadas reacciones de tipo tardío, en las que la reacción alérgica no está mediada por anticuerpos sino por células T (principalmente citotóxicas). Clínicamente, esto significa que primero debe producirse la sensibilización, es decir, los síntomas pueden desarrollarse en un plazo de 7 a 21 días con la exposición inicial, y antes con la reexposición. Los desencadenantes más importantes son las sulfonamidas, el alopurinol, las tetraciclinas, los anticonvulsivos y los AINE.

En la piel se forma un exantema maculoso, eritematoso y lívido, junto con ampollas abultadas o un desprendimiento de la piel, que puede progresar muy rápidamente (en cuestión de horas). (Fig.1A). Las ampollas suelen afectar también a las mucosas (conjuntiva, enoral, genital), lo que se manifiesta en forma de disfagia, ardor ocular y ardor genital. Los pacientes de SJS/TEN suelen describir una quemadura/dolor difuso en la piel incluso antes de la formación de ampollas. La mayoría de las veces, los pacientes se encuentran en un estado general reducido. Las complicaciones agudas más temidas son la sepsis causada por sobreinfección y la desestabilización hemodinámica. Hasta en un 30% de los pacientes, el curso de la enfermedad es letal. El diagnóstico se basa en la clínica, la anamnesis y la histología.

Debido a la rareza del SJS/TEN, es muy difícil llevar a cabo estudios de investigación traslacional y ensayos clínicos con suficiente potencia. Sin embargo, son esenciales debido a la letalidad potencial de las reacciones y a las numerosas cuestiones abiertas en este campo. Por ello, el equipo del Departamento de Dermatología del Hospital Universitario de Zúrich, junto con colegas de Francia, EE.UU. y Japón, ha creado un registro internacional para la documentación precisa y normalizada y la recogida de tejidos de casos de SJS/TEN en todo el mundo (www.irten.org). Nuestro objetivo es contribuir a una mejor comprensión de los patomecanismos y el tratamiento potencial del SJS/TEN y sus efectos tardíos.

Eritema exsudativo mayor (EEM mayor)

Aunque la delimitación del SJS/TEN sigue siendo objeto de disputa, el EEM se considera una entidad separada. El EEM es menos peligroso en comparación con el SJS/TEN, pero aún así puede ser muy pronunciado en la piel. Se discute una reacción subyacente de tipo IV (células T). El EEM suele ir acompañado de una infección, especialmente herpes simplex. Clínicamente son características las lesiones en forma de cocodrilo (Fig. 1C ) con una estructura zonal, es decir, un centro lívido, una zona central hundida y un borde eritematoso (Fig. 1C) . El diagnóstico del EEM se basa en la clínica, la anamnesis y, si es necesario, la histología y, sobre todo, los frotis víricos.

La variante menor del EEM (sin afectación de las mucosas) debe distinguirse del EEM mayor, que suele producirse en el contexto de una infección por herpes u otras afecciones parainfecciosas y sólo en raras ocasiones está causado por medicamentos.

Reacción al fármaco con eosinofilia y síntomas sistémicos – DRESS

Una entidad comparativamente nueva entre las alergias graves a medicamentos es el llamado DRESS, originalmente también denominado síndrome de hipersensibilidad carbamazepina-fenitoína (Fig. 1B). El síndrome DRESS es una reacción de tipo IV causada principalmente por las células T auxiliares, que suele ir acompañada de una “señal de peligro” adicional, normalmente en forma de reactivación de virus (especialmente el VHH6). En cuanto al curso temporal, el síndrome DRESS se caracteriza porque suele desarrollarse entre semanas y meses después de iniciar la medicación. El síndrome DRESS se describió con mayor frecuencia con anticonvulsivos (especialmente carbamazepina y fenitoína), pero también dapsona (sulfonamidas), barbitúricos y vemurafenib/cobimetinib. Las manifestaciones clínicas del DRESS son muy heterogéneas y van desde el exantema macular, las pústulas, la eritrodermia hasta la formación de ampollas (el llamado DRESS tipo TEN). Diagnósticamente relevante es la asociación con hinchazón facial, inflamación de los ganglios linfáticos y fiebre. El síndrome DRESS es peligroso debido a la afectación de órganos, que puede provocar un fallo orgánico y la muerte: La hepatitis es la más común, pero también pueden producirse miocarditis, nefropatía, afectación del SNC y GI.

El diagnóstico del síndrome DRESS se basa en una combinación de criterios clínicos (exantema, hinchazón facial, inflamación de los ganglios linfáticos, fiebre) y hallazgos de laboratorio de eosinofilia (>12%), linfocitos atípicos y parámetros de laboratorio sugestivos de afectación orgánica, en particular un aumento de AST/ALT y un aumento de creatinina (y reducción de la TFGe).

Señales de alarma más importantes en la clínica

El reconocimiento de los signos de alerta en las alergias a medicamentos es clínicamente muy relevante, ya que el reconocimiento precoz y, en consecuencia, el tratamiento adecuado tienen una gran importancia pronóstica, es decir, pueden evitar daños en los órganos y un curso potencialmente letal. La distinción entre reacciones alérgicas medicamentosas inofensivas y graves puede ser difícil incluso para un ojo entrenado. Esto hace aún más importante abordar algunos indicios clínicos y anamnésicos en estos pacientes (Tab. 1, Tab. 2).

La cuestión de la formación de ampollas y la afectación de la mucosa debe ser una parte central del historial. También debe preguntarse explícitamente por el ardor de la piel, los ojos, la mucosa oral y genital y la disfagia. Estos síntomas proporcionan pistas importantes sobre la afectación de la mucosa. Especialmente el ardor o dolor de la piel es típico del SJS/TEN, pero claramente menos observado con el eccema medicamentoso “banal”. La cuestión del inicio y la propagación de los cambios cutáneos también es una pista importante, ya que puede haber una progresión muy rápida, especialmente en el SJS/TEN. Preguntar sobre la cronología del uso previo de medicamentos es importante para identificar los posibles desencadenantes y los “medicamentos de riesgo” (1. Qué exactamente, 2. Desde cuándo o hasta cuándo) y para acotar las reacciones. También es importante preguntar sobre la exposición previa y los síntomas en ese momento, ya que las reacciones pueden ser más graves y rápidas con la reexposición.

De acuerdo con los puntos descritos anteriormente, deben determinarse clínicamente los signos vitales, examinar toda la piel y las mucosas y palpar los ganglios linfáticos. En el estado dermatológico, también debe comprobarse el llamado signo de Nikolski: Esto se comprueba aplicando presión lateral con el dedo sobre la piel no afectada (sin ampollas) para ver si la piel se desprende (signo de Nikolski). I) y si se puede desplazar una vejiga existente aplicando presión (Nikolski II). También un estado interno incl. Se deben determinar los signos vitales. Debe prestarse especial atención a la afectación de las mucosas, la formación de ampollas (y el signo de Nikolski positivo), la inflamación de los ganglios linfáticos y de la cara, así como la fiebre y los signos vitales anormales, como ya se ha mencionado.

La química de laboratorio debe incluir un hemograma. diferenciación manual: Esto es importante porque una eosinofilia pronunciada es una “bandera roja” e indica una reacción grave y, dependiendo de su gravedad, conlleva el riesgo de daños graves en los órganos, como una miocarditis eosinofílica potencialmente letal. Los linfocitos atípicos son otro indicio para el diagnóstico del síndrome DRESS. También debe determinarse la PCR. Con respecto al daño orgánico potencial (especialmente en el DRESS), los valores hepáticos (AST, ALT, bilirrubina) y renales (creatinina, eGFR) deben determinarse como primer paso.

Sospecha de alergia grave a un medicamento: ¿Y ahora qué?

Si se sospecha de una alergia grave a un medicamento, se debe contactar inmediatamente con el servicio de dermatología de un hospital del centro para coordinar el curso de acción posterior: Desde el punto de vista terapéutico, lo más importante es detener/sustituir inmediatamente los probables desencadenantes (y las sustancias de reacción cruzada), teniendo en cuenta o cubriendo la indicación primaria, por supuesto. Los diagnósticos adicionales (biopsia, hemocultivos, frotis, etc.), la terapia y el traslado del paciente deben iniciarse inmediatamente según lo acordado, ya que un retraso puede tener consecuencias pronósticas.

Incluso en ausencia de signos de alerta, debe interrumpirse/sustituirse el posible desencadenante (a menos que exista una indicación vital) y consultar directamente a un dermatólogo.

Alergias graves a medicamentos: Tratamiento agudo y de seguimiento

El tratamiento agudo de los pacientes con TEN y, dependiendo de la gravedad, con DRESS se lleva a cabo en la unidad de cuidados intensivos (de quemados) por un equipo interdisciplinar. En el SJS/TEN, se administran los “mejores cuidados de apoyo” para el tratamiento de las heridas, la prevención de la sobreinfección y la estabilización hemodinámica, así como un tratamiento adyuvante (por ejemplo, con inmunoglobulinas intravenosas, inhibidores del TNF-alfa o ciclosporina). En el síndrome DRESS, dosis altas de glucocorticosteroides (así como tratamiento sintomático). El EEM mayor también se trata con glucocorticosteroides sistémicos.

El examen alergológico en todos los pacientes con St.n. Las alergias graves a medicamentos se realizan idealmente en las primeras 4-6 semanas hasta 6 meses después de la resolución e incluyen pruebas serológicas (serologías, prueba de transformación de linfocitos, prueba de activación de basófilos) y/o cutáneas (pruebas de punción, intracutáneas y epicutáneas, a veces con lectura tardía después de 24-48 horas) en función del tipo de reacción.

El seguimiento de los pacientes también debe ser una gran prioridad e implicar a equipos de diferentes disciplinas. En los pacientes con DRESS, el tratamiento debe retirarse progresivamente durante un largo periodo de tiempo y bajo controles adecuados, ya que de lo contrario la enfermedad volverá a reagudizarse. En particular, los pacientes afectados por el SJS o la TEN sufren no sólo el curso extremadamente grave y potencialmente letal de la enfermedad, sino también los efectos tardíos, a veces graves y a menudo muy limitantes. Además de la hiper e hipopigmentación, la cicatrización de las escleras o en la zona genital, a menudo también incluyen secuelas psiquiátricas, especialmente en forma de enfermedad por estrés postraumático (TEPT).

Mensajes para llevarse a casa

Las alergias graves a medicamentos incluyen: Anafilaxia (reacción de tipo 1), SJS / TEN, DRESS, EEM mayor
Las alergias graves a medicamentos pueden ser potencialmente mortales, por lo que la detección y el tratamiento precoces son muy importantes
Los signos clínicos de alerta más importantes son la formación de ampollas, la afectación de las mucosas, la expresión extensa, la inflamación facial y de los ganglios linfáticos, la reducción de la AZ y los signos vitales anormales.
Un laboratorio inicial debe incluir un hemograma con diferenciación microscópica, enzimas hepáticas y renales y PCR.
En Vd.a. alergia grave a medicamentos: contacte inmediatamente con dermatología de un hospital del centro, en caso de TEN contacte con un centro con unidad de cuidados intensivos para quemados.

Para saber más:

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