Un factor epigenético conocido como HDAC4 contribuye al desarrollo del dolor crónico, al igual que un transportador de aniones orgánicos (OAT1). El mecanismo molecular subyacente ha sido identificado por un equipo de científicos dirigido por la Dra. Daniela Mauceri en la Universidad de Heidelberg. Como pudieron demostrar los investigadores en experimentos con ratones, la HDAC4 influye en la expresión de los genes de las neuronas que intervienen en el procesamiento del dolor. La OAT1 regula la sensibilidad al dolor en la médula espinal, según otro resultado de los estudios.
“El dolor normal, agudo-fisiológico, previene el daño tisular y desaparece en caso de lesión en cuanto ésta se cura. El dolor patológico crónico, en cambio, se produce incluso después de que una lesión haya remitido y sin ninguna razón en particular”, explica Daniela Mauceri, que investiga con su grupo de trabajo en el Departamento de Neurobiología del IZN. La transición del dolor agudo al crónico está causada por cambios en la expresión genética. Regula cómo la información contenida en un gen se convierte en un producto génico, como proteínas o moléculas de ARN. El dolor crónico se produce especialmente cuando se ven afectadas células como las neuronas del asta posterior de la médula espinal. El asta posterior de la médula espinal es la zona de la médula espinal que procesa la información sensorial.
Con la histona deacetilasa 4 (HDAC4), los científicos han identificado ahora un factor epigenético que influye significativamente en la expresión génica de las neuronas del asta posterior de la médula espinal. En experimentos con ratones, descubrieron que la HDAC4 es transportada fuera del núcleo de las neuronas del asta posterior de la médula espinal como consecuencia del dolor prolongado y, por tanto, se desactiva. Si la HDAC4 se acumula preferentemente en el citosol, la parte de la célula situada fuera del núcleo, se producen reacciones crónicas relacionadas con el dolor. Si los investigadores impedían que la HDAC4 llegara al citosol, las reacciones de dolor crónico que mostraban los ratones también eran menores.
En colaboración con la Prof. Dra. Rohini Kuner, que dirige un grupo de investigación en el Instituto Farmacológico de la Facultad de Medicina de Heidelberg, el equipo del Dr. Mauceri investigó a continuación la cuestión de qué genes controlados por la HDAC4 son responsables del desarrollo del dolor crónico. Descubrieron que el transportador de aniones orgánicos 1 (OAT1) está implicado de forma crucial en este proceso. También se expresa en humanos como portador. Según el Dr. Mauceri, su función en el sistema nervioso no estaba clara hasta ahora. “En el experimento con ratones, ahora hemos podido demostrar que la OAT1 en la médula espinal controla la sensibilidad al dolor. Si futuros estudios confirman que esto también se aplica a los humanos, podría dar lugar a un nuevo enfoque terapéutico en la terapia del dolor”, afirma el neurobiólogo.
Para seguir probando este enfoque, los científicos administraron a los ratones el inhibidor de la OAT1 probenecid. Tras la administración de este compuesto, disminuyó la actividad de la OAT1 y, por tanto, la sensibilidad al dolor de los ratones. Un hallazgo especialmente interesante para los investigadores fue que el probenecid mostró un efecto aliviador en el experimento incluso cuando el dolor crónico ya estaba presente. A partir de estos resultados -si se confirman en futuros ensayos clínicos- esperan encontrar nuevos enfoques terapéuticos. Dr. Mauceri: “Podría ser interesante probar si los inhibidores de la OAT1, como el probenecid, que pueden administrarse directamente en la médula espinal mediante las llamadas bombas del dolor, son adecuados como opción de tratamiento para los pacientes con dolor crónico.”
Publicación original:
C. Litke, A. M. Hagenston, A.-K. Kenkel, E. Paldy, J. Lu, R. Kuner, D. Mauceri: El transportador de aniones orgánicos 1 es un mediador regulado por HDAC4 de la hipersensibilidad nociceptiva en ratones. Nature Communications (15 de febrero de 2022), DOI: 10.1038/s41467-022-28357-x
