Indicaciones no contempladas en la etiqueta

Esta revisión no exhaustiva abarca las principales dermatosis, para las que existe una bibliografía relativamente amplia sobre el efecto de los fármacos anti-TNF. Los tratamientos biológicos parecen ser una alternativa interesante en el tratamiento de muchas enfermedades dermatológicas inflamatorias refractarias a los tratamientos habituales. De hecho, los resultados de los estudios actualmente disponibles son alentadores, pero en su mayoría incluyen un número limitado de pacientes. Además, para algunas enfermedades sólo disponemos de casos descritos, por lo que es posible que exista un sesgo, al publicar sólo los casos con una respuesta favorable. Por lo tanto, se necesitan estudios aleatorios a doble ciego. Curiosamente, el ustekinumab también se ha utilizado con éxito en algunos casos. En los próximos años, la llegada de nuevas moléculas, como los anti-IL-17, debería aumentar aún más nuestras posibilidades terapéuticas.

En los últimos años, los avances en la investigación inmunológica han conducido al desarrollo de alternativas terapéuticas dirigidas más específicamente a etapas clave en la patogénesis de ciertas enfermedades inflamatorias. En dermatología, hemos asistido a la aparición de nuevos tratamientos para la psoriasis dirigidos a la señalización de las citoquinas implicadas en la génesis de la enfermedad. En la actualidad, existen varios inhibidores del factor de necrosis tumoral (TNF)-α aprobados en Suiza para la psoriasis: etanercept, infliximab y adalimumab. Más recientemente, también se ha comercializado un anticuerpo monoclonal contra la subunidad p40 de la interleucina (IL)-12 y la IL-23, el Ustekinumab.

Hay muchas afecciones para las que estos tratamientos biológicos son eficaces, aunque todavía no están aprobados para su uso en estas indicaciones. De hecho, cada vez hay más bibliografía que respalda su uso en muchas enfermedades, incluidas las dermatológicas.

Enfermedades granulomatosas

El TNF-α secretado por los macrófagos desempeña un papel central en la formación de granulomas. De hecho, se ha demostrado que el uso de fármacos anti-TNF puede inducir la reactivación de la tuberculosis latente. Además, se ha demostrado su eficacia en otras enfermedades granulomatosas, como la enfermedad de Crohn. Por ello, se ha sugerido que los antagonistas del TNF pueden ser útiles en el tratamiento de ciertas enfermedades granulomatosas cutáneas refractarias a las terapias convencionales.

La sarcoidosis es una enfermedad inflamatoria, caracterizada por la formación de granulomas no caseificantes, que puede afectar a muchos órganos, más comúnmente los pulmones y la piel. Existen varios informes de sarcoidosis sistémica con afectación cutánea tratada con Infliximab [1–4]. Además, dos estudios aleatorizados controlados con placebo han demostrado que el Infliximab es eficaz en el tratamiento de la afectación extrapulmonar en la sarcoidosis, incluida la afectación cutánea [5,6]. En un análisis de 54 pacientes con lupus pernio, se observó una resolución casi completa de las lesiones en el 77% de los pacientes tratados con Infliximab, en comparación con el 19% de los pacientes tratados con esteroides sistémicos [7]. También existen casos de sarcoidosis tratados con éxito con adalimumab [8–10].

Un reciente estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo en 16 pacientes mostró una disminución significativa del tamaño de las lesiones en pacientes con sarcoidosis cutánea tratados con adalimumab (dosis inicial de 80 mg, y después de 40 mg/semana) [11]. Si hay una respuesta inadecuada a la dosis habitual para la psoriasis, un aumento de la dosis puede lograr un resultado favorable en pacientes con sarcoidosis cutánea crónica refractaria [12].

El etanercept parece ser menos eficaz en esta indicación. De hecho, sólo hay un caso registrado [13]. Esta diferencia podría explicarse por el hecho de que, a diferencia del etanercept, el adalimumab y el infliximab inducen la apoptosis de las células que tienen la forma unida del TNF-α en su superficie, lo que provoca la destrucción de los granulomas [12].
Existen muy pocos datos sobre la prescripción de Ustekinumab en la sarcoidosis. Se ha demostrado que existe una mayor producción de IL-12 en los granulomas sarcoides. La IL-12 desempeña un papel importante en la diferenciación de las células T en esta enfermedad. Sin embargo, en un reciente estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo en el que participaron 173 pacientes, los pacientes con sarcoidosis pulmonar y/o cutánea no respondieron a Ustekinumab 180 mg y 90 mg en las semanas 8, 16 y 24 [14].

Otras enfermedades granulomatosas cutáneas más raras también han mostrado una evolución favorable con los tratamientos biológicos. Este es particularmente el caso de la necrobiosis lipoídica. Aunque no existen estudios en la actualidad, se han descrito varios casos que han respondido al tratamiento con adalimumab, etanercept o infliximab [15–19]. Para aumentar la biodisponibilidad local y reducir el riesgo de efectos secundarios sistémicos, algunos pacientes fueron tratados con inyecciones intralesionales de Etanercept o Infliximab, con una respuesta parcial en todos los pacientes [20,21].

El granuloma anular es una dermatosis granulomatosa común que suele ser asintomática y remitir espontáneamente al cabo de uno o dos años. Sin embargo, existen casos diseminados que pueden ser incapacitantes y recalcitrantes, y para los que el tratamiento anti-TNF puede ser una alternativa interesante. Hasta la fecha no se han realizado estudios aleatorizados, pero también se han descrito algunos casos de regresión del granuloma anular con anti-TNF [22–24].

Hidradenitis supurativa, celulitis disecante del cuero cabelludo

La hidradenitis supurativa o enfermedad de Verneuil es una enfermedad incapacitante caracterizada por la presencia de lesiones dolorosas y abcesivas que provocan cicatrices en zonas ricas en glándulas apocrinas, lo que justifica el uso de tratamientos sistémicos. Algunos estudios que evalúan la eficacia de los fármacos anti-TNF en la enfermedad de Crohn han mostrado una mejora concomitante de esta dermatosis.

En los últimos años se han descrito resultados prometedores con los anti-TNF. Se han publicado numerosos casos y series de casos con un resultado favorable con los tres agentes anti-TNF. Sin embargo, la tasa de respuesta parece ser mayor con Infliximab en comparación con Adalimumab y Etanercept (82, 76 y 68% respectivamente) [25]. Un estudio doble ciego controlado con placebo demostró que el Infliximab producía mejoras en el dolor, la gravedad de la enfermedad y la calidad de vida, así como una disminución de los marcadores inflamatorios en estos pacientes [26]. Un segundo estudio prospectivo abierto, que incluyó a diez pacientes, también mostró una disminución significativa del número de brotes y de lugares afectados [27]. El adalimumab también ha demostrado su eficacia, mejorando la calidad de vida y reduciendo el número de lesiones y zonas afectadas tras un mes de tratamiento en seis pacientes [28]. Un estudio prospectivo abierto demostró que el tratamiento semanal con adalimumab produjo una mejora significativa de las lesiones en 15 pacientes [29]. Sin embargo, los resultados del etanercept son menos alentadores, ya que un estudio aleatorizado doble ciego controlado con placebo no mostró ninguna mejoría significativa en 20 pacientes tratados durante 12 semanas (50 mg 2×/semana) en comparación con el grupo placebo [30].

Dada la respuesta a los fármacos anti-TNF, es posible que el Ustekinumab también sea eficaz, ya que reduce la expresión de citocinas de tipo Th1, como el TNF-α. De los seis casos descritos en la literatura, cinco tuvieron una respuesta parcial o completa al tratamiento, mientras que uno no respondió [31–34]. Por último, el uso de inhibidores de la interleucina-1 como la Anakinra también puede ser de interés, tal y como se ha comunicado en una serie de seis pacientes [35].

La celulitis disecante puede ser una enfermedad aislada o asociarse a la enfermedad de Verneuil y al acné conglobata como parte de la tríada del síndrome de oclusión folicular. Se caracteriza por la presencia de pústulas foliculares estériles, que también conducen a la formación de abscesos y cicatrices. El tratamiento suele ser decepcionante. En vista de los resultados positivos de los agentes anti-TNF en la hidradenitis supurativa, algunos pacientes con celulitis disecante grave han sido tratados con Infliximab o Adalimumab, con buen efecto [36–38].

Pitiriasis rubra pilaris (PRP)

Se trata de una enfermedad rara, caracterizada por la presencia de pápulas foliculares hiperqueratósicas, que progresan a placas eritematosas anaranjadas con espacios reservados para la piel sana. Aunque se desconoce la patogenia de la PRP, comparte algunas características clínicas e histológicas con la psoriasis.

Una revisión reciente de la literatura sobre el tratamiento de la PRP de tipo I con fármacos anti-TNF, que incluyó 15 casos, halló una respuesta completa en doce pacientes (80%), una respuesta parcial en dos casos y ninguna respuesta en un paciente [39]. Los tres anti-TNF se han utilizado con éxito, aunque Infliximab es la molécula más utilizada. Estos tratamientos se prescribieron como monoterapia en el 40% de los casos, y en combinación con metotrexato o acitretina en el 60%. También se observaron respuestas rápidas con Ustekinumab [40–42]. Estas observaciones sugieren que las terapias biológicas pueden ser útiles en el tratamiento de la PRP refractaria a las terapias convencionales. No obstante, cabe señalar que en el 80% de los casos, la PRP remite espontáneamente a los tres años del diagnóstico. Por lo tanto, se necesitan estudios prospectivos aleatorizados para establecer claramente la eficacia de estos tratamientos.

Enfermedades neutrófilas

El pioderma gangrenoso (PG) es una dermatosis crónica caracterizada por úlceras con márgenes socavados, con mayor frecuencia en las extremidades inferiores. Más de la mitad de los casos se producen en asociación con otra enfermedad, con mayor frecuencia la enfermedad inflamatoria intestinal. A pesar de la escasez de estudios controlados que evalúen el tratamiento del PG y de la falta de un algoritmo estandarizado, la prednisona y la ciclosporina suelen prescribirse para las formas graves.

Los primeros resultados positivos de los biológicos en el PG se han descrito en pacientes con enfermedad de Crohn con PG asociado. En 2001, Tan MH et al. informaron sobre dos pacientes con enfermedad de Crohn y un PG tratados con Infliximab para su enfermedad digestiva, con mejoría en ambas afecciones [43]. Infliximab es el anti-TNF más utilizado en esta indicación, pero también se han descrito resultados positivos con Adalimumab y Etanercept [44–45]. Sólo existe un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, que incluya a 30 pacientes, que haya evaluado la eficacia del Infliximab en el PG. Dos semanas después de una primera inyección de Infliximab 5 mg/kg, los pacientes del grupo de tratamiento presentaron una tasa de respuesta estadísticamente significativa mayor que los del grupo placebo. Tras una o dos infusiones, el 69% de los pacientes (20/29) habían respondido favorablemente y el 21% se encontraban en remisión completa. No hubo diferencias según la coexistencia de una enfermedad digestiva asociada [46]. Según una revisión reciente de la literatura, los fármacos anti-TNF parecen ser el tratamiento más eficaz, con una tasa de respuesta del 92% [47].

En caso de fracaso de los fármacos anti-TNF, el Ustekinumab también podría ser una alternativa, ya que se han tratado con éxito unos pocos casos [48–50] En uno de estos pacientes, se demostró que la expresión de IL-23 estaba aumentada en las lesiones de PG [50].

El síndrome de Sweet es una dermatosis neutrofílica caracterizada por la aparición brusca de fiebre, neutrofilia y lesiones dolorosas que suelen aparecer en la cabeza, el cuello y las extremidades superiores. Muchos casos son idiopáticos, pero la afección puede estar asociada a una neoplasia, una enfermedad inflamatoria o un embarazo. En general, la evolución es rápidamente favorable bajo corticosteroides sistémicos, pero existen formas recurrentes. También hay algunos casos de síndrome de Sweet que han remitido con anti-TNF. Los casos descritos están todos asociados a otra patología inflamatoria, en particular la artritis reumatoide y la enfermedad de Crohn [51–55]. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que existe un mayor riesgo de desarrollar patología tumoral con los anti-TNF. Por lo tanto, estos tratamientos deben prescribirse con precaución en esta indicación, que en algunos casos puede estar asociada a una neoplasia subyacente.

Conclusión

Los tratamientos biológicos son una alternativa interesante en muchas enfermedades dermatológicas refractarias a los tratamientos convencionales. En tales situaciones, es por tanto importante remitir a estos pacientes a un dermatólogo para que evalúe la indicación de este tipo de tratamiento.

PARA RECORDAR

Los tratamientos biológicos parecen ser una alternativa interesante en el tratamiento de muchas enfermedades dermatológicas inflamatorias refractarias.
Los resultados de los estudios disponibles actualmente son alentadores, pero en su mayoría incluyen un número limitado de pacientes. Para algunas afecciones, sólo disponemos de historiales de casos. Por lo tanto, se necesitan estudios aleatorios a doble ciego.
En los próximos años, la llegada de nuevas moléculas, como los anti-IL-17, debería aumentar aún más nuestras posibilidades terapéuticas.

Bibliografía: