Inhibición de la PDE4 en el tratamiento de enfermedades inflamatorias

El inhibidor de la PDE-4 apremilast se debatió en el Congreso del ACR de este año en San Diego como posible opción en el tratamiento de la artritis psoriásica. Los prometedores resultados muestran una buena eficacia tanto para los pacientes que fueron pretratados con DMARD como para los que tomaron el fármaco en primera línea. El perfil de seguridad es aceptable. Además, también se ha demostrado que la inhibición de la PDE-4 mejora la ulceración oral en la enfermedad de Behçet.

El Dr. Maurizio Cutolo, de Génova, habló sobre PALACE 2 [1]: un ensayo controlado y aleatorizado de fase III que investiga el uso del inhibidor de la fosfodiesterasa-4 (PDE-4) apremilast (APR) en pacientes con artritis psoriásica (APs).

“La APs es una enfermedad crónica debilitante que requiere un tratamiento a largo plazo”, afirma el Dr. Cutolo. “Los datos a 1 año del estudio PALACE muestran que las tasas de respuesta temprana al apremilast con terapia continua persisten en el tiempo. Basándose en los datos actuales de eficacia y seguridad de los ensayos de fase III, existe un gran potencial para este agente en el tratamiento a largo plazo de la APs. Apremilast parece ser una nueva y atractiva opción de tratamiento”.

PALACIO 2

PALACE 2 comparó la eficacia y la seguridad de la APR frente al placebo en pacientes con APs activa a pesar del uso previo de DMARDs y/o biológicos. Había tres grupos de estudio: Placebo, APR 20 mg, APR 30 mg.

Los pacientes que tuvieron una reducción inferior al 20% en los recuentos de articulaciones inflamadas (SJC) y sensibles (TJC) en la semana 16 en comparación con el valor inicial cumplieron los requisitos para salir anticipadamente de la primera fase de aleatorización. Los que tomaban placebo fueron reasignados al azar a los grupos de APR 20 mg y APR 30 mg, y los que tomaban APR permanecieron con la dosis original de APR. En la semana 24, todos los pacientes con placebo se volvieron a aleatorizar a los dos grupos de APR hasta la semana 52. A los pacientes que utilizaban DMARD concomitantes (MTX, sulfasalazina, leflunomida o una combinación) se les permitió seguir tomándolos a dosis estables.

Resultados: 484 pacientes fueron aleatorizados para recibir ≥1 dosis del fármaco del estudio (placebo: 159; APR 20 mg: 163; APR 30 mg: 162). Una proporción significativamente mayor de pacientes en tratamiento con APR 20 mg (38,4%; p=0,0002) y APR 30 mg (34,4%; p=0,0024) alcanzó un ACR20 en la semana 16 (criterio de valoración primario) frente a placebo (19,5%). Los participantes que recibieron la RAP desde el principio y la tomaron durante 52 semanas consiguieron nuevas mejoras o buenos resultados constantes en las siguientes áreas:

ACR20: 52,9% (APR 20 mg) y 52,6% (APR 30 mg)
“Índice de discapacidad del cuestionario de evaluación de la salud (HAQ-DI): Cambio medio desde el inicio (DE) de -0,192 (0,573) para APR 20 mg y -0,330 (0,509) para APR 30 mg.
“Physical Functioning domain score” SF-36: Cambio medio desde el inicio (DE) de 5,05 (7,96) para APR 20 mg y 6,35 (8,67) para APR 30 mg.
En pacientes con un área de superficie corporal (BSA) ≥3% al inicio del estudio: Un logro del “Psoriasis Area and Severity Index-“(PASI-)75/PASI-50 de 27,1/49%/49,2% para APR 20 mg y de 39%/58,9% para APR 30 mg.

Los pacientes aleatorizados al grupo de APR sólo en las semanas 16 y 24 mostraron resultados comparables.
“Los pacientes toleraron bien la APR. En los pacientes que tomaron el fármaco durante 52 semanas, ≥5% experimentaron efectos secundarios de leves a moderados, como diarrea, náuseas, infección de las vías respiratorias superiores, dolor de cabeza y nasofaringitis.
Se produjeron efectos secundarios graves en el 4,7% (APR 20 mg) y el 5,1% (APR 30 mg) de los casos. Así pues, en resumen, la APR tiene una buena eficacia a largo plazo en el tratamiento de la APs con un perfil de seguridad aceptable”, concluyó su presentación el Dr. Cutolo.

Efecto también en entesitis y dactilitis

Los datos agrupados de los tres ensayos controlados aleatorios PALACE también mostraron una mejoría en la entesitis y la dactilitis. La Dra. Dafna Gladman, de la Universidad de Toronto, presentó los resultados [2]: “La APR proporcionó un buen control de diversas manifestaciones de la APs, incluidas la entesitis y la dactilitis, en los tres ensayos de fase III”.

Los pacientes que presentaban formas preexistentes de estos dos síntomas concomitantes mostraron

en la semana 24, un cambio medio significativo desde el inicio en la puntuación de la entesitis de la espondilitis anquilosante de Maastricht (MASES) con 2× APR 30 mg/día en comparación con placebo (-1,4 frente a -0,8; p=0,0159)
en la semana 24, un cambio medio significativo desde el inicio en el recuento de dactilitis con APR 30 mg frente a placebo (-1,8 frente a -1,2, p=0,0121).

Para los pacientes que tomaron APR durante 52 semanas, el cambio medio desde el inicio fue de -66,7% para MASES y de hasta -100% para el recuento de dactilitis.

PALACIO 4

Por último, el estudio PALACE-4 [3] confirmó que la APR también funciona en pacientes no tratados con DMARD, según el Dr. Alvin Wells, Franklin. Este gran ensayo controlado aleatorio estudió sólo a participantes que nunca habían tomado DMARD sistémicos o biológicos. Se aleatorizaron 527 pacientes.
Se demostró que este grupo específico de pacientes también se beneficiaba de la monoterapia con APR. Además, se observaron mejoras en los síntomas de la PsA, así como en sus manifestaciones, por ejemplo en el HAQ-DI, PASI-75/50, así como en los SJC y TJC, la entesitis y la dactilitis.

En la semana 16, un número significativamente mayor de pacientes en monoterapia con APR logró un ACR20 (criterio de valoración primario) frente a placebo, 29,2% con APR 20 mg (p=0,0076) y 32,3% con APR 30 mg (p=0,0011) frente a 16,9% (placebo).

Para los que tomaron las 52 semanas completas de APR, la tasa de respuesta ACR20 en esta última semana fue del 53,4% (APR 20 mg) y del 58,7% (APR 30 mg). Los efectos secundarios coincidieron con los hallazgos de los otros estudios.

“Estos resultados son alentadores. Muestran un beneficio potencial del compuesto ya en primera línea como monoterapia”, explicó Wells.

Enfermedad de Behçet

También en el congreso del ACR, y ya en junio en el EULAR de Madrid, se presentaron los datos de un estudio aleatorizado y controlado de fase II [4], en el que se investigó el inhibidor de la PDE4 en pacientes con enfermedad de Behçet.

Se trata de una rara enfermedad inflamatoria crónica caracterizada por ulceraciones orales y genitales periódicas, lesiones cutáneas y oculares (que pueden provocar ceguera) e inflamación de las articulaciones. La infección también puede afectar al cerebro y al tracto gastrointestinal. El estudio investigó el efecto de la APR en 111 pacientes con enfermedad de Behçet y úlcera oral activa.

Resultados: Un número significativamente mayor de pacientes en tratamiento con APR logró una respuesta completa (sin úlcera oral activa) en la semana 12 en comparación con placebo (71% frente a 29%, p<0,0001). Entre los que presentaban una úlcera genital al inicio del estudio (n=16), el 100% experimentó una respuesta completa en la semana 12 con APR y el 50% con placebo (p=0,036).

“Como hasta ahora sólo hay unos pocos tratamientos disponibles para esta enfermedad huérfana y se necesitan más con urgencia, estos resultados dan esperanzas de una nueva terapia con una respuesta rápida y buena. Por tanto, la APR es un agente potencialmente importante en el tratamiento de la enfermedad de Behçet con úlcera oral”, resumió el Prof. Gulen Hatemi, MD, Estambul [4].

Fuente: Reunión anual ACR/ARHP, 25-26 de octubre de 2013, San Diego

Literatura: