La esclerosis múltiple remitente-recurrente se caracteriza por el desarrollo recurrente de lesiones inflamatorias en el cerebro y la médula espinal, que dan lugar a placas con desmielinización y pérdida axonal. Se supone que la migración de linfocitos a través de la barrera hematoencefálica es un paso temprano importante en la formación de las lesiones. Aquí es donde entra en juego, con éxito, la clase de los inhibidores selectivos de las moléculas de adhesión.
Para los pacientes con esclerosis múltiple (EM), el control rápido de la actividad de la enfermedad es un objetivo terapéutico importante. Cuando las exacerbaciones clínicas son frecuentes y/o la actividad de la enfermedad radiológicamente evidente es elevada, un tratamiento eficaz es especialmente importante, ya que la inflamación asociada a la enfermedad activa puede conducir no sólo a la desmielinización, sino también a un daño neuronal potencialmente irreversible. Las terapias modificadoras de la enfermedad (TME) para el tratamiento de la EM han demostrado en ensayos pivotales que reducen las tasas de recaída y la progresión de la discapacidad durante un periodo de 1 a 2 años. Algunos estudios también han demostrado que las DMT presentan beneficios significativos en las tasas anualizadas de recaída y/o en el número de lesiones que realzan con gadolinio a los 6 meses en comparación con el placebo, lo que sugiere que los efectos clínicos de la terapia pueden ser detectables en puntos temporales más tempranos. En un estudio de fase II, las diferencias entre natalizumab y placebo en los resultados de IRM que reflejaban la actividad inflamatoria fueron evidentes tras la primera infusión y persistieron durante un periodo de seis meses, lo que sugiere un rápido inicio de acción del tratamiento con natalizumab. Esta ventaja se confirmó posteriormente en un estudio de fase III y en la práctica clínica [1]. En el estudio AFFIRM, el anticuerpo tuvo un efecto significativo sobre la tasa anualizada de recaídas a los tres meses de iniciar el tratamiento, y la reducción se mantuvo durante el periodo de estudio controlado de dos años. En combinación con los resultados de IRM del estudio de fase II, estos datos sugieren que el natalizumab reduce la actividad de la enfermedad poco después del inicio del tratamiento. Además, se observó un efecto significativo en la probabilidad acumulada de recaída durante un periodo de dos años, con una reducción significativa observada ya a las 8 semanas del inicio del tratamiento. Esta reducción rápida y sostenida de la tasa anual de recaída y del riesgo de recaída se produjo independientemente de la actividad basal de la enfermedad en la población general y en el subgrupo de pacientes con enfermedad muy activa [1].
Detener la progresión de la discapacidad durante mucho tiempo
El rápido efecto y la capacidad de controlar la enfermedad en pacientes con EM muy activa se explican mejor por la inhibición de la migración de leucocitos al tejido cerebral, lo que impide la formación de lesiones y reduce el reclutamiento de células inflamatorias en las lesiones existentes. Además de impedir la entrada de leucocitos en el SNC, existen pruebas de que la inflamación en curso en el SNC puede amortiguarse interrumpiendo las interacciones entre los leucocitos inflamatorios y las proteínas de la matriz extracelular, como la fibronectina y la osteopontina, o induciendo la apoptosis de las células T activadas [1].
Un estudio a largo plazo ha demostrado ahora que, incluso después de 15 años de tratamiento, el 82% de los pacientes no mostraron progresión de la discapacidad [2].
Incluso se observó una mejora de la discapacidad en el 24%.
La versatilidad es la baza
[4,5]Otra ventaja es la versatilidad del inmunomodulador . [TT] [KLH]En un estudio, se investigaron los efectos sobre las reacciones de inmunización de un antígeno de recuerdo (toxoide tetánico ) y un neoantígeno (hemocianina de lapa de ojo de cerradura ) en pacientes con esclerosis múltiple (EM) remitente-recurrente [5]. Los pacientes recibieron las vacunas TT y KLH sin tratamiento con natalizumab (control) o tras 6 meses de tratamiento con natalizumab (grupo verum). Una respuesta adecuada a la inmunización se definió como un aumento de la inmunoglobulina G (IgG) sérica específica de al menos el doble 28 días después de la primera inmunización. Todos los pacientes evaluables alcanzaron niveles protectores de anticuerpos IgG anti-TT, y la proporción de respondedores a este antígeno de recuerdo y a la inmunización primaria con KLH fue similar en presencia y en ausencia del preparado. Esto sugiere que el tratamiento con el anticuerpo anti-integrina a4 no parece afectar a las respuestas a la inmunización primaria o secundaria de forma clínicamente relevante. Otro estudio de cohortes llega a conclusiones similares. Sus resultados sugieren que la inmunización con vacunas inactivadas durante la terapia es segura e inmunógena, independientemente de la duración del tratamiento [4].Mejoras notables en la vida cotidiana
La fatiga es uno de los principales síntomas de la esclerosis múltiple (EM) y afecta al 54-95% de los pacientes. Suele aparecer al inicio de la enfermedad, persiste a lo largo de su evolución y repercute negativamente en la calidad de vida. Hasta la fecha, se desconoce su fisiopatología, aunque los estudios de imagen aportan pruebas sólidas de que puede tener una causa central. La fatiga parece estar estrechamente relacionada con la extensión de la atrofia, con lesiones localizadas predominantemente en la sustancia blanca frontal y parietotemporal, y con cambios funcionales en el córtex prefrontal, el tálamo y los ganglios basales [6]. En un estudio clínico de un solo brazo con 195 pacientes con EM, se analizó el anticuerpo en condiciones reales. Se utilizó un cuestionario validado, la Escala de fatiga para las funciones motoras y cognitivas (FSMC ), antes y después de 12 meses de tratamiento para evaluar cualquier cambio en la fatiga experimentada por los pacientes. En la cohorte tratada, todas las variables medidas, es decir, la puntuación de la fatiga, la calidad de vida, la somnolencia, la depresión, la cognición y la progresión de la discapacidad, mejoraron con respecto al inicio [6].
Los datos reales sobre los resultados comunicados por los pacientes (PRO) arrojaron resultados igualmente positivos [7]. Un total de 333 pacientes completaron el estudio de 12 meses. Tras 12 meses de tratamiento, el 69-88% de los pacientes informaron de un resultado positivo (una mejora o ningún deterioro adicional) en todas las medidas PRO evaluadas. Se observaron mejoras significativas en la CVRS general y específica de la enfermedad después de tres infusiones, tanto en las medidas físicas como psicológicas, y se mantuvieron después de 12 infusiones. Se redujeron significativamente los efectos de la esclerosis múltiple sobre la función cognitiva y la fatiga [7].
Conclusión para la práctica
El anticuerpo monoclonal recombinante humanizado Natalizumab actúa como inhibidor de la integrina alfa4. Inhibe la migración de los leucocitos hacia los centros de inflamación al inhibir las moléculas de adhesión (integrinas). Ejerce su efecto predominantemente en el SNC, se administra por vía subcutánea cada cuatro semanas en menos de 15 minutos y también puede utilizarse en la planificación familiar tras una estricta evaluación de riesgos y beneficios [8]. Los resultados de los estudios, tanto en condiciones controladas como en la práctica clínica diaria, confirman una eficacia elevada, de aparición rápida y duradera, con una seguridad demostrada.
Literatura:
- Kappos L, et al.: Clinical effects of natalizumab on multiple sclerosis appear early in treatment course. J Neurol. 2013; 260(5): 1388–1395.
- Trojano, et al.: TYSABRI Observational Program: Long-term safety and effectiveness in relapsing-remitting multiple sclerosis over 15 years. EAN 2023.
- Butzkueven H, et al.: Long-term safety and effectiveness of natalizumab treatment in clinical practice: 10 years of real-world data from the Tysabri Observational Program (TOP), J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2020 Jun; 91(6): 660–668.
- Carvajal R, et al.: Vaccine Safety and Immunogenicity in Patients With Multiple Sclerosis Treated With Natalizumab. JAMA Netw Open. 2024;7(4): e246345.
- Kaufman M, et al.: Natalizumab treatment shows no clinically meaningful effects on immunization responses in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis. J Neurol Sci. 2014; 341(1–2): 22–27.
- Svenningson A, et al.: Natalizumab Treatment Reduces Fatigue in Multiple Sclerosis. Results from the TYNERGY Trial; A Study in the Real Life Setting. PLoS ONE. 2013; 8: e58643.
- Stephenson JJ, et al.: Impact of natalizumab on patient-reported outcomes in multiple sclerosis: a longitudinal study. Health Qual Life Outcomes. 2012; 10: 155.
- TYSABRI Información para profesionales sanitarios, estado de la información: diciembre de 2022 (s.c.).
InFo NEUROLOGIE PSYCHIATRIE 2024; 22(4): 28–29
