Las enfermedades cardiovasculares (ECV), como la hipertensión y el infarto de miocardio, se encuentran entre las causas más comunes de muerte en todo el mundo. Una característica clave de estas enfermedades es la respuesta inflamatoria al daño cardiaco, que está mediada por células inmunitarias como los neutrófilos, los macrófagos y los linfocitos T. Investigaciones recientes sugieren que el metabolismo inmunitario -la reprogramación metabólica de las células inmunitarias- es fundamental para su función en la respuesta inflamatoria y la reparación tisular tras una lesión cardiaca.
(rojo) Un papel clave en este proceso podrían desempeñarlo las vesículas extracelulares (VE), que sirven de medio de transporte para moléculas bioactivas como los microARN (miARN) y permiten la comunicación entre células y órganos.
El papel del inmunometabolismo en la lesión y el remodelado cardíacos
Las células inmunitarias son cruciales para la respuesta inflamatoria tras una lesión cardiaca y contribuyen significativamente a la curación. Aunque en un corazón sano sólo hay unas pocas células inmunitarias, su número aumenta considerablemente tras una lesión debido a las células que proceden principalmente del bazo. Estas células realizan tareas importantes como la fagocitosis de células muertas y la coordinación de la remodelación vascular y tisular.
La reprogramación metabólica de las células inmunitarias desempeña un papel crucial en su función. Los subtipos inflamatorios de células inmunitarias, como los macrófagos tipo M1 y las células Th1/Th17, dependen predominantemente de la glucólisis como fuente de energía, especialmente en condiciones de hipoxia como las que se dan en el corazón isquémico. En cambio, los subtipos antiinflamatorios y reparadores, como los macrófagos tipo M2 y las células Treg, dependen más de la fosforilación oxidativa mitocondrial (OXPHOS). Esta distinción entre vías metabólicas es crucial para la función de las células inmunitarias durante la respuesta inflamatoria y los procesos de curación.
Vesículas extracelulares en la salud y la enfermedad cardiacas
Aunque el inmunometabolismo desempeña un papel clave en la respuesta a la lesión cardiaca, se sabe poco sobre los mecanismos que controlan la reprogramación metabólica de las células inmunitarias. Las vesículas extracelulares (VE) pueden desempeñar aquí un papel importante. Las VE son vesículas envueltas en membrana que son liberadas por las células y transportan moléculas bioactivas como proteínas, lípidos, ADN y ARN. Pueden actuar como moléculas de señalización endocrina y son, por tanto, agentes terapéuticos potencialmente prometedores.
Cada vez hay más pruebas de que las VE desempeñan un papel importante en la comunicación entre las células del sistema cardiovascular y pueden mediar tanto en los efectos beneficiosos para la salud como en los perjudiciales. En varios modelos de infarto de miocardio (IM) se ha observado un aumento de las VE circulantes, lo que podría servir de marcador de la magnitud del daño. Por ejemplo, las VE de los cardiomiocitos necróticos son captadas por los monocitos fagocíticos y desencadenan la liberación de citocinas inflamatorias como la IL-6, la CCL2 y la CCL7, lo que potencia aún más la respuesta inflamatoria.
El papel de las VE en la comunicación intercelular tras una lesión cardiaca
Las VE desempeñan un papel importante en la interacción entre los distintos tipos de células del corazón, especialmente después de una lesión. Por ejemplo, tras un infarto, las células endoteliales liberan cada vez más VE, que desencadenan reacciones inflamatorias y promotoras de la migración en los monocitos. A continuación, estos monocitos se movilizan desde el bazo para migrar al lugar lesionado y actuar allí. Sin embargo, estos mecanismos también pueden ser perjudiciales, ya que las VE de las células endoteliales diabéticas pueden perjudicar la angiogénesis y la revascularización tras un IM.
Además, se ha demostrado que las VE producidas por macrófagos expuestos a un entorno hiperglucémico (como en la diabetes) desencadenan una mayor producción de colágeno en los fibroblastos, lo que contribuye a la fibrosis cardiaca. Las VE de células T CD4+ que contienen miR-142-3p también agravan las consecuencias del IM al aumentar el tamaño del infarto y deteriorar la función cardiaca. Estos estudios ponen de relieve el papel central de las VE en la fisiopatología de las cardiopatías y su implicación en la interacción entre los distintos tipos celulares del corazón.
Comunicación interorgánica a través de VE en la lesión cardiaca y mecanismos cardioprotectores
Las VE no sólo intervienen en la comunicación entre las células del corazón, sino que también pueden transmitir señales entre distintos órganos. Estudios en animales transgénicos han demostrado que las VE producidas en el corazón durante la insuficiencia cardiaca pueden detectarse en el cerebro, donde contribuyen a aumentar la excitación simpática. Esto subraya la importancia de las VE en la comunicación sistémica en las enfermedades cardiovasculares.
Los adipocitos blancos (WAT) son una fuente importante de EVs con potenciales efectos cardiotóxicos. Las VE procedentes del WAT de ratones obesos inducen la activación de los macrófagos, lo que puede agravar las complicaciones cardiometabólicas. Estas VE portan miARN que pueden amplificar la señalización inflamatoria y contribuir así a la lesión cardiaca. En cambio, las VE del tejido adiposo marrón (BAT) parecen tener propiedades cardioprotectoras. Las VE del BAT liberadas tras el ejercicio contienen miARN cardioprotectores que pueden inhibir la apoptosis de los cardiomiocitos tras una lesión por isquemia-reperfusión (I/R). Estos resultados sugieren que las VE de distintas fuentes pueden ejercer funciones tanto deletéreas como protectoras en el corazón.
La interacción de las VE y el inmunometabolismo en la lesión cardiaca
Existen pruebas preliminares de que las VE desempeñan un papel en la reprogramación metabólica de las células inmunitarias tras una lesión cardiaca. Diferentes cargas de VE pueden contribuir a la polarización de los macrófagos hacia fenotipos inflamatorios o antiinflamatorios. Por ejemplo, las VE de macrófagos en un entorno proinflamatorio contienen ciertos miARN que promueven la glucólisis y potencian las respuestas inflamatorias. Otras VE, sin embargo, transportan miARN y proteínas que promueven la fosforilación oxidativa (OXPHOS) en los macrófagos y potencian así la señalización antiinflamatoria.
Algunas VE también transportan enzimas que intervienen en la oxidación de los ácidos grasos y pueden activar así vías metabólicas antiinflamatorias en las células inmunitarias. Estas enzimas podrían utilizarse potencialmente para tratar enfermedades cardiovasculares, ya que favorecen la reprogramación de las células inmunitarias hacia un estado antiinflamatorio.
Retos y perspectivas de futuro
Aunque las VE tienen un gran potencial como agentes terapéuticos, siguen existiendo muchos retos. Aún no está claro el mecanismo exacto por el que las VE afectan a células inmunitarias específicas. Además, las VE suelen transportar una variedad de moléculas cuyos efectos exactos sobre las células diana aún no se comprenden del todo. Otro reto es la corta vida media de las VE en el torrente sanguíneo, que puede afectar a la eficacia de la dosis y a los posibles efectos fuera de diana.
Los estudios futuros deberán centrarse en comprender mejor los mecanismos de biogénesis de las VE, la clasificación de su carga y la captación específica por las células. Estos hallazgos podrían allanar el camino a nuevas terapias que aprovechen el potencial de las VE para tratar las enfermedades cardiovasculares.
Conclusión
Los conocimientos sobre el inmunometabolismo y el papel de las VE en la salud y las enfermedades cardiovasculares están ampliando nuestra comprensión de las complejas interacciones entre las células inmunitarias, las vías metabólicas y el corazón. La capacidad de las VE para transportar moléculas bioactivas a través de los límites de órganos y células las convierte en un objetivo prometedor de futuros enfoques terapéuticos para el tratamiento de las enfermedades cardiovasculares.
Fuente: Omoto ACM, do Carmo JM, da Silva AA, et al: Immunometabolism, extracellular vesicles and cardiac injury. Front Endocrinol (Lausana). 8 enero 2024; 14: 1331284. doi: 10.3389/fendo.2023.1331284. PMID: 38260141; PMCID: PMC10800986.
CARDIOVASC 2024; 23(3): 39-40
