Según los datos del estudio actual, más de la mitad de los pacientes que recibieron tratamiento adyuvante con el anticuerpo anti-PD-1 estaban libres de recaídas al cabo de cuatro años. Se trata de una confirmación más de la trayectoria de esta opción terapéutica en el tratamiento de tumores melanocíticos en estadio avanzado con o sin mutación BRAF.
En el campo de las opciones de tratamiento de los tumores melanocíticos, se han producido muchos avances en la última década. En el pasado, sólo se disponía de quimioterapias para los pacientes con melanoma metastásico, que normalmente sólo producían una respuesta menor y a corto plazo [1]. Hoy en día, los estándares clínicos actuales para la inmunoterapia o la terapia dirigida en el melanoma metastásico irresecable son los anticuerpos bloqueantes de PD-1, la combinación del inhibidor de PD-1 nivolumab y el inhibidor de CTLA-4 ipilimumab, así como la combinación de inhibidores de BRAF y MEK [2]. Con estas opciones terapéuticas, podría lograrse una mejora significativa de la supervivencia a largo plazo de los pacientes en estadio avanzado.
Los inhibidores de los puntos de control son eficaces independientemente del estado de la mutación BRAF
Sólo alrededor del 40-50% de todos los pacientes con melanoma presentan una mutación BRAF adecuadamente bloqueable [3]. Los inhibidores del punto de control inmunitario están disponibles como opción de tratamiento para los pacientes con melanoma, independientemente del estado de la mutación. Los datos recientes a largo plazo sobre los inhibidores de los puntos de control inmunitarios son prometedores. Con la combinación de ipilimumab y nivolumab, se lograron tasas de supervivencia significativamente mejores en pacientes con metástasis a distancia irresecable en comparación con las opciones terapéuticas anteriores. Tanto las directrices de la EADO/EORTC como las actuales de la ESMO recomiendan la inmunoterapia con inhibidores de puntos de control como terapia de primera línea para el melanoma metastásico [4,5]. También en el contexto adyuvante tras la cirugía completa de la metástasis locorregional, los anticuerpos PD-1 nivolumab y pembrolizumab muestran aproximadamente una reducción a la mitad de la tasa de recaída, de modo que no hay estadio metastásico a distancia.
CheckMate 238 – impresionantes datos a 4 años sobre nivolumab
Los inhibidores de la PD-1 pueden utilizarse de forma adyuvante en el melanoma maligno avanzado en estadio III o IV. En 2018, el nivolumab fue aprobado por la EMA como terapia adyuvante. El objetivo principal de la terapia adyuvante es prolongar la supervivencia global. Sin embargo, dado que el beneficio de dicha terapia sólo puede demostrarse al cabo de varios años, la supervivencia libre de recidiva se ha establecido como otro criterio de valoración. El estudio CheckMate 238 (resumen 1) demostró la superioridad del tratamiento adyuvante con nivolumab en comparación con el ipilimumab en los estadios IIIB/C y IV [6]. El brazo de nivolumab mostró una mejora significativa de la supervivencia libre de recaída (SLR): el 70% frente al 60% estaba libre de recaída a los 12 meses, el 66% frente al 53% a los 18 meses y el 63% frente al 50% a los 24 meses. La supervivencia sin recaída a los 36 meses fue del 58% con nivolumab frente al 45% con ipilimumab, y la toxicidad fue significativamente menor en comparación con el ipilimumab, con menos acontecimientos adversos de grado 3-4 (14,4% frente al 45,9%) [7].
Los datos a 4 años del estudio CheckMate 238 publicados en 2020 también fueron favorables [8]. La superioridad de nivolumab en términos de supervivencia libre de recaída (SLR) en comparación con ipilumab persistió durante este periodo. A los 4 años, la SSR con nivolumab fue del 51,7% (IC del 95%; 46,8-56,3) en comparación con el 41,2% (36,4-45,9) con ipilimumab (cociente de riesgos 0,71; IC del 95%; 0,60-0,86; p=0,0003). La supervivencia global (SG) a los 4 años fue del 77,9% (IC 95%; 73,7-81,5) en el grupo de nivolumab y del 76,6% (72,2-80,3) en el grupo de ipilimumab (HR 0,87; IC 95%; 0,66-1,14; p=0,31).
Estudio IMMUNED – resultados provisionales del tratamiento combinado
En este ensayo de fase II, 167 pacientes en estadio IV tras resección completa sin evidencia de metástasis reciente recibieron nivolumab 3 mg/kg de peso vivo o nivolumab 1 mg/kg de peso vivo en combinación con ipilimumab 3 mg/kg de peso vivo durante cuatro administraciones seguidas de nivolumab 3 mg/kg de peso vivo y un tercer grupo recibió placebo [9]. Después de 24 meses, la supervivencia sin recaída fue del 70% en el tratamiento combinado, del 42% en el grupo de nivolumab y del 14% con placebo.
Literatura:
- Ugurel S, et al: Supervivencia de los pacientes con melanoma metastásico avanzado: el impacto de las nuevas terapias – actualización 2017. Eur J Cancer 2017; 83: 247-257.
- Hoeller C: Melanoma: se abordan sucesivamente las cuestiones abiertas de las normas terapéuticas actuales. Brújula Oncol 2020; 7: 117-118.
- Schadendorf D, et al: Lancet 2018; 392: 971-984.
- Garbe C, et al. : Eur J Cancer 2020; 126: 159-177.
- Michielin O, et al: Melanoma cutáneo: Guía de práctica clínica de la ESMO para el diagnóstico, tratamiento y seguimientodagger. Ann Oncol 2019; 30(12): 1884-1901.
- Jeffrey S, et al: Terapia adyuvante con nivolumab (NIVO) frente a ipilimumab (IPI) tras la resección completa del melanoma en estadio III/IV: resultados actualizados de un ensayo de fase III (CheckMate 238). J Clin Oncol 2018; 36(15): 9502.
- Lamos C, Hunger RE. Inhibidores de puntos de control – indicación y uso en pacientes con melanoma [Checkpoint inhibitors-indications and application in melanoma patients]. Z Reumatol 2020;79(8): 818-825.
- Ascierto PA, et al: Adjuvant nivolumab versus ipilimumab in resected stage IIIB-C and stage IV melanoma (CheckMate 238): 4-year results from a multicentre, double-blind, randomised, controlled, phase 3 trial. The Lancet – Oncología 2020; 21(11): 1465-1477.
- Zaremba A, et al: Inmunoterapia en el melanoma maligno. Internist 2020; 61, 669-675.
- Clinicaltrials.gov: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02388906, (último acceso 07.04.2021)
PRÁCTICA DERMATOLÓGICA 2021; 31(2): 40
