La diabetes se asocia a un mayor riesgo cardiovascular, que debe tenerse en cuenta desde el punto de vista terapéutico. En 2015, el estudio EMPA-REG OUTCOME demostró los efectos cardiovasculares positivos del inhibidor de SGLT-2 empagliflozina. Ahora están disponibles los resultados del mayor estudio cardiovascular realizado hasta la fecha en este campo: DECLARE-TIMI 58 investigó la seguridad y eficacia de la dapagliflozina.
Se calcula que 451 millones de personas en todo el mundo padecen diabetes. Para 2045, se espera que esta cifra ronde los 690 millones [1]. Esta tendencia también se aplica a Suiza, cuya prevalencia de la diabetes se sitúa en el rango medio en una comparación global (Fig. 1). Los pacientes con diabetes tienen un mayor riesgo de sufrir resultados adversos de enfermedad cardiovascular aterosclerótica, insuficiencia cardiaca y enfermedad renal. Por lo tanto, las medidas terapéuticas no sólo deben abordar la diabetes, sino también reducir el riesgo cardiovascular. En este contexto, los inhibidores de SGLT-2 han surgido como una nueva y prometedora clase de agentes antidiabéticos.
El mayor estudio de resultados hasta la fecha sobre los inhibidores de SGLT-2
Tras el EMPA-REG OUTCOME (empagliflozina, Boehringer Ingelheim) [2] y el CANVAS/CANVAS-R (canagliflozina, Janssen) [3], ya están disponibles los resultados del mayor estudio realizado hasta la fecha en el campo de los inhibidores de SGLT-2: DECLARE-TIMI 58 (“Efecto de la dapagliflozina sobre los acontecimientos cardiocasvulares – Trombolisis en el infarto de miocardio 58”) es un ensayo de fase III aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo realizado en 882 centros de 33 países [4]. El objetivo del estudio, financiado por AstraZeneca, era demostrar la seguridad y eficacia de la dapagliflozina.
El estudio incluyó a 17.160 pacientes con diabetes tipo 2 con perfiles de riesgo cardiovascular. De ellos, casi 10.200 aún no padecían enfermedades cardiovasculares. Los participantes en el estudio recibieron 10 mg diarios de dapagliflozina frente a placebo, además de la terapia estándar, durante un periodo de observación de 4,2 años.
El criterio de valoración primario de seguridad fueron los acontecimientos adversos cardiacos mayores (MACE), definidos como muerte cardiaca, infarto de miocardio o ictus isquémico. Los criterios de valoración primarios de eficacia fueron los MACE, la muerte cardiaca y la hospitalización por insuficiencia cardiaca. Los criterios secundarios de valoración de la eficacia definidos fueron la muerte por cualquier causa y los acontecimientos renales (disminución de la TFGe en ≥40% hasta <60 ml/min por 1,73 m2 de superficie corporal; enfermedad renal terminal de nueva aparición; muerte de causa renal o cardiovascular).
Efectos positivos en la insuficiencia cardiaca y la enfermedad renal
La dapagliflozina demostró ser no inferior al grupo de control con placebo con respecto al criterio de valoración de seguridad primario (MACE). No hubo significación en la reducción de MACE, aunque sí una débil tendencia en la población de pacientes con enfermedad cardiovascular existente. Sin embargo, en comparación con el grupo placebo, el tratamiento con dapagliflozina redujo significativamente la incidencia de muerte cardiovascular y hospitalización por insuficiencia cardiaca. DECLARE-TIMI 58 confirma así los resultados de EMPA-REG OUTCOME. Sin embargo, este último estudio causó revuelo en 2015 al mostrar además un efecto positivo de la empagliflozina sobre la mortalidad por todas las causas.
Sin embargo, el doctor Stephen Wiviott, coinvestigador principal del Hospital Brigham and Women’s y de la Facultad de Medicina de Harvard, subrayó que la población de pacientes del DECLARE-TIMI 58 es diferente de la de estudios anteriores en este campo. Por un lado, EMPA-REG OUTCOME y CANVAS/CANVAS-R examinaron a menos pacientes con un seguimiento más corto (7.000 y 10.000 durante tres años y 188 semanas, respectivamente). Por otro lado, DECLARE-TIMI incluye 58 pacientes predominantemente “más sanos” sin enfermedad cardiovascular preexistente. Para esta población, han faltado datos de estudios correspondientes que confirmen la eficacia de los inhibidores de SGLT-2.
Según los resultados del estudio, la dapagliflozina también es eficaz en la enfermedad renal. Mientras que esto se sospechaba con respecto a la canagliflozina en CANVAS/CANVAS-R, los participantes en el estudio DECLARE-TIMI 58 mostraron tasas más bajas de progresión de la enfermedad renal, independientemente de la presencia de enfermedad cardiovascular aterosclerótica, insuficiencia cardiaca o enfermedad renal crónica al inicio del estudio (Tabla 1).
¿Y los efectos secundarios?
Diversos estudios con inhibidores de SGLT-2 aluden en ocasiones a un mayor riesgo de amputaciones, cetoacidosis diabética, ictus o fracturas óseas, aunque a veces no existen datos fiables al respecto [2,3,5,6].
Aunque se habían producido casos de cáncer de vejiga en ensayos anteriores más pequeños de dapagliflozina, se observaron tasas más bajas en el DECLARE-TIMI 58. Por el contrario, la cetoacidosis diabética se produjo con mayor frecuencia tras el uso de dapagliflozina en comparación con el grupo de control con placebo. Las tasas de infecciones genitales también fueron elevadas. En cuanto a la gangrena de Fournier, no hubo diferencias en comparación con el tratamiento placebo.
En general, al igual que en los ensayos con empagliflozina y canagliflozina, se observaron efectos más potentes en la prevención de la insuficiencia cardiaca y la enfermedad renal que en la incidencia de acontecimientos cardiovasculares ateroscleróticos. Este hallazgo es coherente con el mecanismo de acción de los inhibidores de SGLT-2.
Fuente: Sesiones científicas de la Asociación Americana del Corazón (AHA), 10-12 de noviembre de 2018, Chicago (EE.UU.)
Literatura:
- Cho NH, et al: Atlas de la diabetes de la FID: Estimaciones mundiales de la prevalencia de la diabetes para 2017 y proyecciones para 2045. Diabetes Res Clin Pract 2018; 138: 271-281.
- Zinman B, et al: Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2015; 373 (22): 2117-2128.
- Neal B, et al: Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Events in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2017; 377(7): 644-657.
- Wiviott SD, et al: Dapagliflozina y resultados cardiovasculares en la diabetes tipo 2. N Engl J Med 2018; doi: 10.1056/NEJMoa1812389 [Epub ahead of print].
- Garg SK, et al: Estrategia para mitigar el riesgo de CAD en pacientes con diabetes tipo 1 en tratamiento adyuvante con inhibidores de SGLT: Un protocolo STICH. Diabetes Technol Ther 2018; 20(9): 571-575.
- Imparialos KP, et al: Paradoja del ictus con los inhibidores de SGLT-2: ¿un juego de azar o una realidad mediada por la viscosidad? J Neurol Neurosurg Psychiatry 2017; 88(3): 249-253.
CARDOVASC 2018; 17(6): 34-35 (publicado el 28.11.18, antes de impresión).
