Antecedentes: La enfermedad de Alzheimer (EA) es la causa más común de demencia. La fisiopatología es compleja e incluye una reducción en la liberación de neurotransmisores, lo que conduce a un deterioro cognitivo y funcional.
Los inhibidores de la colinesterasa se han establecido como terapia de primera línea para la QA. Proporcionan un alivio sintomático porque permiten mantener durante más tiempo los procesos colinérgicos en el cerebro.
La rivastigmina es el único inhibidor de la colinesterasa aprobado en forma de parche transdérmico o cápsulas orales para el tratamiento sintomático de la QA leve a moderada en EE.UU. y muchos otros países, incluida a veces Suiza. Ambas formulaciones cuentan con aprobación adicional en EE.UU. para el tratamiento de la demencia de Parkinson.
Estudios anteriores han demostrado que la aplicación transdérmica de rivastigmina una vez al día garantiza la liberación continua del fármaco y mejora la tolerabilidad en comparación con las cápsulas dos veces al día. Un gran ensayo clínico de 24 semanas, aleatorizado, controlado con placebo y a doble ciego (IDEAL) concluyó que el parche de rivastigmina de 9,5 mg/día (10 cm2) es actualmente la dosis objetivo en el tratamiento de la QA leve a moderada. En el estudio, el parche mostró una eficacia comparable a la de las cápsulas de 12 mg/día, pero mejores puntuaciones de tolerabilidad, menos interrupciones del tratamiento debidas a efectos secundarios gastrointestinales y una incidencia tres veces menor de náuseas y vómitos. Esto permitió a la mayoría de los pacientes alcanzar su dosis objetivo.
Dado que la eficacia de la rivastigmina depende de la dosis, dosis más altas podrían proporcionar un beneficio adicional en comparación con las aprobadas anteriormente.
Objetivo del estudio
El objetivo del presente estudio era comparar la eficacia, seguridad y tolerabilidad del parche de rivastigmina a una dosis más alta (13,3 mg/día) con la dosis de mantenimiento utilizada actualmente (9,5 mg/día). Los pacientes presentaban una QA de leve a moderada y mostraron un deterioro funcional y cognitivo bajo un parche de 9,5 mg/día durante la fase inicial abierta (IOL).
Criterios de inclusión
Mujeres u hombres de entre 50 y 85 años:
- Con diagnóstico de demencia tipo Alzheimer (según DSM IV) y probable AK (según criterios NINCDS/ADRDA).
- con una puntuación MMSE de ≥10 y ≤24.
Criterios de exclusión
- Demencia y afecciones médicas o neurológicas, distintas de la AK, que pudieran interferir en la evaluación de la respuesta de la medicación investigada en el estudio.
- El diagnóstico actual de trastorno convulsivo no controlado
- Enfermedad cardiovascular grave/inestable
- Bradicardia (≤50 lpm), síndrome del seno enfermo, trastornos de la conducción
- Afección asmática aguda, grave o inestable
- Úlceras gástricas/sangrado gastrointestinal no controlados en los últimos tres meses
- Obstrucción urinaria clínicamente significativa
- Alergia a productos con vitamina E
- Sensibilidad a las sustancias colinérgicas o una lesión/enfermedad cutánea que impida la administración de un parche transdérmico
- Malignidad de cualquier órgano en los últimos 5 años, a menos que esté estable
- Antecedentes de un diagnóstico actual de enfermedad cerebrovascular.
Además, se prohibió a los pacientes tomar cualquier inhibidor de la colinesterasa u otras terapias AK aprobadas durante los quince días anteriores a la entrada en el estudio, con la excepción de un tratamiento estable con memantina (si se había iniciado ≥3 meses antes de la entrada en el estudio) y el uso de fármacos de desarrollo, nuevos medicamentos psicotrópicos o agentes dopaminérgicos y anticolinérgicos (si no se habían tomado a una dosis estable en las cuatro semanas anteriores a la entrada en el estudio).
Diseño del estudio
Estudio multicéntrico de 72 a 96 semanas que consta de una fase de LIO de 24 a 48 semanas seguida de una fase aleatorizada, doble ciego y de grupos paralelos de 48 semanas.
Grupos de estudio
Grupo 1: 287 pacientes recibieron el parche de rivastigmina de 9,5 mg/día durante la fase doble ciego de 48 semanas.
Grupo 2: 280 pacientes recibieron el parche de rivastigmina de 13,3 mg/día (15 cm2) durante la fase doble ciego de 48 semanas.
Sólo los pacientes que toleraron el parche de 9,5 mg/día fueron elegibles para la fase doble ciego.
Métodos de medición
- El efecto primario se definió como el cambio en el dominio Actividades Instrumentales de la Vida Diaria de la escala del Estudio Cooperativo de la Enfermedad de Alzheimer (escala ADCS-IADL) y la Escala de Evaluación de la Enfermedad de Alzheimer, subescala cognitiva (ADAS-cog) entre el inicio de la fase doble ciego y la semana 48.
- En el mismo periodo de estudio, se recogieron como efectos secundarios el tiempo transcurrido hasta el primer deterioro funcional en la escala ADCS-IADL y los cambios en el Trail Making Test partes A y B (TMT-A y TMT-B), el Inventario Neuropsiquiátrico de 10 ítems (NPI-10) y la escala de angustia NPI-cuidador (NPI-D).
- Además, se investigaron la seguridad y la tolerabilidad.
Resultados
- De los 1584 pacientes inscritos en la fase de LIO, 567 cumplían el criterio de deterioro previo de las capacidades cognitivas y funcionales. De este modo se aleatorizaron.
- En el primer grupo, 203 pacientes completaron la fase doble ciego.
- En el segundo grupo , 207 pacientes completaron la fase doble ciego.
Efecto primario
- En todos los puntos temporales, los pacientes mostraron mejores puntuaciones en las escalas ADCS-IADL y ADAS-cog bajo terapia con el parche de 13,3 mg/día, es decir, los descensos en las escalas fueron menores con la dosis más alta.
- De la semana 16 a la 48 (16, 24, 32, 48), el parche de 13,3 mg/día fue estadísticamente superior al de 9,5 mg/día en la escala ADCS-IADL, es decir, la disminución en la escala fue menor con la dosis más alta.
- En la semana 24, pero no en la 48, el parche de 13,3 mg/día fue significativamente superior desde el punto de vista estadístico al de 9,5 mg/día en la escala ADAS-cog, es decir, la disminución en la escala fue menor con la dosis más alta.
Efecto secundario
- El tiempo transcurrido hasta el primer deterioro funcional en la escala ADCS-IADL tendió a ser más largo en el grupo de 13,3 mg/día, pero las diferencias observadas no fueron estadísticamente significativas.
- La proporción de pacientes con deterioro funcional fue menor en el grupo de 13,3 mg/día, pero las diferencias observadas no fueron estadísticamente significativas.
- No hubo diferencias estadísticamente significativas en los demás criterios de valoración secundarios.
Seguridad
- La incidencia de acontecimientos adversos graves (EAG) y muertes fue la misma en ambos grupos. Ninguna de las muertes se produjo a causa de la medicación.
- La incidencia de acontecimientos adversos (AA) fue mayor en el grupo de 13,3 mg/día.
- Los EAS más frecuentes en la fase doble ciego fueron las infecciones e infestaciones y los trastornos del sistema nervioso.
- Los EA más frecuentes en la fase doble ciego fueron los trastornos gastrointestinales, mentales y del sistema nervioso.
- El número de interrupciones del tratamiento debidas a EA fue menor en el grupo de 13,3 mg/día.
- Los EA más frecuentes que condujeron a la interrupción del tratamiento fueron las molestias gastrointestinales, psicológicas y generales.
Debate
En este estudio, los pacientes que previamente experimentaron un declive funcional y cognitivo con la dosis de mantenimiento actualmente aprobada de un parche de 9,5 mg/día mostraron un beneficio adicional al recibir la dosis más alta de 13,3 mg/día.
La dosis más alta dio lugar a descensos menores en la escala ADCS-IADL, de forma significativa desde la semana 16 hasta la 48. Además, también dio lugar a descensos menores estadísticamente significativos en la escala ADAS-cog en la semana 24, pero no en la 48. Aunque los efectos secundarios no alcanzaron significación, la tolerabilidad y la seguridad generales fueron buenas.
Los resultados son clínicamente relevantes y respaldan la conclusión de que el efecto de los inhibidores de la colinesterasa depende de la dosis, por lo que en el futuro deberá prestarse más atención a alcanzar y mantener la dosis óptima. La integridad del paciente que esto garantiza durante más tiempo ofrece valiosas ventajas como una mayor independencia de la familia y/o los cuidadores y un ingreso más tardío en instituciones asistenciales.
Conclusión
El parche de rivastigmina de 13,3 mg/día reduce significativamente la disminución en la escala ACDS-IADL en comparación con la dosis más baja. Además, fue bien tolerado.
Fuente: Cummings J, et al: Randomized, Double-Blind, Parallel-Group, 48-Week Study for Efficacy and Safety of a Higher-Dose Rivastigmine Patch (15 vs. 10 cm2) in Alzheimer’s Disease. Dement Geriatr Cogn Disord 2012; 33: 341-353 DOI: 10.1159/000340056.
HAUSARZT PRAXIS 2013; 8 (10): 29-30.
